龐堅信 張忠偉 黃沛鈺 季文斌 王冬女

帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）是一種具有不同臨床表現和神經病理改變的中樞神經系統(tǒng)退行性疾病，其臨床表現包括一系列運動癥狀和非運動癥狀[1-2]。不同患者運動癥狀存在明顯的異質性，根據主要運動癥狀表現可分為震顫為主型（TD）、姿勢不穩(wěn)步態(tài)障礙為主型（PIGD）和不確定型3種表型。不同運動障礙表型患者在疾病嚴重程度、進展速度、對治療的反應性及伴隨的非運動癥狀等方面存在差異[3-5]，因此，對PD患者準確分型有助于實現個體化治療。近來研究表明TD型患者小腦-丘腦-大腦皮層（CTC）環(huán)路上的齒狀核、紅核存在過量鐵沉積及組織重構[5-9]，早期、無創(chuàng)地檢測出這些微觀結構的改變有助于實現PD運動障礙分型。磁共振擴散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）技術以水分子非高斯分布擴散特性為理論基礎，其特異性參數平均峰度（mean kurtosis，MK）值可在分子水平上反映組織微觀結構的完整性和復雜性，能敏感地發(fā)現腦內神經核團細微的病理改變[10-12]。本研究擬對不同運動障礙表型PD患者進行分組，探討齒狀核MK值在PD分型中的價值。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2017年9月至2019年6月浙江省臺州醫(yī)院神經內科收治的PD患者76例，男41例，女35 例；年齡 35～81（64.37±10.15）歲。納入條件：（1）診斷符合中華醫(yī)學會神經病學分會帕金森病及運動障礙學組制訂的《中國帕金森病的診斷標準（2016版）》[1]。（2）未進行過腦深部電刺激術。（3）排除因感染、藥物、毒物、腦血管病等原因導致的繼發(fā)性帕金森綜合征和懷疑為帕金森疊加綜合征者。（4）顱腦結構磁共振成像（MRI）檢查未見顱內占位、炎癥或腦血管病等病變，但未排除側腦室周圍輕度腦白質疏松者。選取同期在浙江省臺州醫(yī)院進行健康體檢的中老年人39例作為健康對照組（HC組），按年齡、性別進行匹配，排除患有中樞神經系統(tǒng)疾病、精神疾病或其他系統(tǒng)性疾病者，且顱腦結構MRI檢查未見顱內占位、炎癥或腦血管病等病變。本研究經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批通過，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 PD患者分組方法 在患者停藥12h后進行統(tǒng)一PD評估量表（UPDRS）評分，患者和家屬共同參與評分過程。根據UPDRS評分中震顫評分和姿勢不穩(wěn)步態(tài)障礙評分將患者分為TD組、PIGD組和不確定型。具體如下：記錄UPDRS第二部分16項、第三部分20及21項里共8條震顫評分，取平均震顫評分；記錄UPDRS第二部分13、14、15項和第三部分29、30項里共5條姿勢不穩(wěn)步態(tài)障礙評分，取平均姿勢不穩(wěn)步態(tài)障礙評分。計算平均震顫評分和平均姿勢不穩(wěn)步態(tài)障礙評分比值，當比值≥1.5則定為TD組，比值≤1.0則定為PIGD組，介于1～1.5之間則定為不確定型。若震顫評分不為0，而姿勢不穩(wěn)步態(tài)障礙評分為0，則定為TD組；若震顫評分為0，而姿勢不穩(wěn)步態(tài)障礙評分不為0，則定為PIGD組；若兩者評分均為0，則定為不確定型[13]。

1.3 MRI掃描方案 采用美國GE 3.0T磁共振成像儀（Discovery 750）進行顱腦掃描，梯度場強為50mT/m，配用8通道頭頸聯合相控陣線圈。檢查開始前囑受試者放松且避免任何運動，頭先進，保持清醒、閉眼狀態(tài)，佩戴耳塞降低噪音，并用海綿墊固定頭部，下頜稍內收。先行結構MRI掃描，包括橫斷面T1加權成像（T1WI）、T2加權成像（T2WI）、T2液體衰減反轉恢復序列及矢狀面T1WI，以排除顱內占位、炎癥、腦血管病等其他影響PD診斷的病變。再行DKI掃描，以前、后聯合線為基線做橫斷面掃描，掃描范圍從枕骨大孔到顱頂，掃描參數：重復時間5 000ms，回波時間minimum，視野24cm×24cm，矩陣 128×128，層數 34 層，層厚 4mm，層間距0mm，擴散梯度方向數30個，No.擴散敏感因子（b）0 images=3，平均次數 1 次，b=（0、1 000、2 000）s/mm2。

1.4 數據后處理與感興趣區(qū)選擇 所有后處理工作均由同一位放射科高年資神經影像醫(yī)師采用盲法操作。將DKI原始數據導入GE自帶后處理工作站AW4.6中，在Functool 9.4.05軟件中對數據進行處理。在Application中選擇DKI計算生成MK參數圖。以b值為0的圖像（等同于T2WI圖）為參照，用多邊形工具手工勾畫兩側齒狀核輪廓。在MK參數圖上分別記錄兩側齒狀核的MK值，取其平均值。

1.5 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件。計量資料以表示，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；3組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗。計數資料以例數表示，組間比較采用χ2檢驗。PD患者齒狀核MK值與震顫評分和姿勢不穩(wěn)步態(tài)障礙評分的相關性分析采用Pearson相關。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 3組受試者一般資料比較 根據UPDRS評分，76例患者中TD組29例，PIGD組37例，不確定型10例。由于不確定型運動障礙表型不明確，且樣本含量較小，本研究只比較TD組、PIGD組和HC組。結果發(fā)現，3組受試者性別、年齡比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），TD組和PIGD組患者病程比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 3組受試者一般資料比較

2.2 3組齒狀核MK值比較 TD組、PIGD組和HC組齒狀核MK值分別為1.149±0.042、1.113±0.066和1.100±0.061，3組比較差異有統(tǒng)計學意義（F=6.195，P＜0.01）。組間兩兩比較顯示，TD組齒狀核MK值較PIGD組和HC組均升高，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），PIGD組與HC組齒狀核MK值比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見圖 1。

圖1 3組齒狀核MK值比較

2.3 齒狀核MK值與震顫評分和姿勢不穩(wěn)步態(tài)障礙評分的相關性分析 PD患者齒狀核MK值與震顫評分呈正相關（r=0.407，P＜0.05），與姿勢不穩(wěn)步態(tài)障礙評分無相關性（r=-0.061，P＞0.05）。

3 討論

PD患者運動障礙癥狀存在明顯的異質性，但是其潛在的發(fā)病機制和病理改變仍不十分清楚[5]。近年來，影像研究者們借助多種影像技術手段對PD患者進行分組研究，逐漸認識到PD震顫癥狀可能涉及到CTC環(huán)路的結構和功能改變[6，8]。候亞男等[14]運用靜息態(tài)功能MRI技術觀察不同PD亞型患者局部腦低頻振幅的變化，結果發(fā)現TD型主要腦活動改變?yōu)镃TC環(huán)路和基底節(jié)-丘腦-皮層（STC）環(huán)路共同作用的結果，而PIGD型腦活動改變主要由于STC環(huán)路功能損傷。Guan等[8]運用定量磁化率圖研究不同PD運動障礙亞型腦深部灰質核團的鐵沉積改變并與PD運動障礙程度進行相關性分析，結果發(fā)現TD型患者齒狀核和紅核磁化率較運動遲緩/強直型和正常對照者升高，提示TD型PD患者齒狀核和紅核存在鐵的過度沉積。另外，他們發(fā)現PD患者齒狀核和紅核磁化率與其震顫評分呈正相關，說明能夠通過測量PD患者齒狀核和紅核磁化率值來評估PD患者震顫的嚴重程度。該研究揭示了震顫的發(fā)生與CTC環(huán)路上重要灰質核團過量鐵沉積有關，為研究震顫發(fā)生與CTC環(huán)路功能改變的關系提供了新的思路。本研究采用UPDRS對PD患者進行評分，是目前實現PD運動障礙分型最常用的方法，然其評分過程耗時、費力，且存在一定程度的主觀性，因此尋找簡便、客觀的影像分型標記仍是廣大影像研究者們努力的方向。

DKI技術是在擴散張量成像技術上的延伸，它引入峰度概念來量化組織內水分子擴散特性偏離高斯分布的程度，能夠更加真實地反映組織微觀結構的細微變化，其特異性參數MK值代表感興趣區(qū)組織內水分子在各個方向上的平均峰度值，與組織微觀結構的復雜性相關，在基礎和臨床科研中得到廣泛關注[10-12]。既往研究發(fā)現黑質MK值升高可用于PD診斷，且能評估疾病嚴重程度，推測可能由于黑質致密部多巴胺能神經元丟失、殘存神經元胞質內異常蛋白質沉積、異常腦鐵沉積以及神經膠質細胞增生修復等原因使得組織微觀結構復雜性增加，從而表現為黑質MK值升高[15-17]。由此可見，MK值能夠反映組織微觀結構的細微變化，是一種可靠的影像學生物標志物[10，12，18]。本研究比較了TD組、PIGD組和HC組齒狀核MK值之間的差異，發(fā)現TD組齒狀核MK值較PIGD組和HC組均升高，差異均有統(tǒng)計學意義，而PIGD組與HC組齒狀核MK值比較差異無統(tǒng)計學意義，推測TD型存在齒狀核鐵的過度沉積和組織重構，導致微觀結構復雜性增加，使水分子擴散運動偏離高斯分布的程度增大，從而表現出MK值的增加。而PIGD型主要病理改變在STC環(huán)路上，因此PIGD組與HC組齒狀核MK值比較差異無統(tǒng)計學意義。同時，本研究還將所有PD患者齒狀核MK值與其震顫評分和姿勢不穩(wěn)步態(tài)障礙評分進行相關性分析，發(fā)現PD患者齒狀核MK值與震顫評分呈正相關，而與姿勢不穩(wěn)步態(tài)障礙評分無相關性，這進一步佐證了這一推測。

本研究尚存一些不足之處：（1）本研究樣本含量較小，可能存在選擇偏倚，在進行組間比較時將樣本含量較小的不確定型PD患者排除在外，對這部分運動障礙癥狀沒有突出表現的患者進行分析將是未來研究的一個方向。（2）本研究圖像后處理過程中采用手工勾畫法確定齒狀核的輪廓，可能不夠準確。但本研究圖像后處理均在GE自帶后處理軟件中進行，沒有采用第三方后處理軟件，可靠程度更高，且易于在多中心研究中廣泛推廣。（3）由于PD診斷標準之一是觀察患者對多巴胺替代藥物治療的反應性，需要長期隨訪，但本研究沒有對全部PD患者進行隨訪，部分診斷可能不夠準確。未來我們需要作縱向性研究，一來保證PD診斷的可靠性，二來探討PD患者齒狀核MK值隨病程進展的變化及對藥物治療的反應性。

綜上所述，TD組、PIGD組和HC組齒狀核MK值比較差異有統(tǒng)計學意義，測量齒狀核MK值有助于實現PD運動障礙分型，并可評估震顫嚴重程度，有望成為PD分型的影像標志物。