謝宇寬，李楊，陳艷瓊，李雪英

原發(fā)性失眠是一類因多種原因引起入睡困難或無法入睡、睡眠質(zhì)量下降的臨床常見疾病類型；流行病學(xué)報(bào)道顯示，原發(fā)性失眠病人人數(shù)約占正常人群20%～25%，已成為影響日常生活質(zhì)量的重要原因［1-2］。目前對(duì)于原發(fā)性失眠臨床治療主要包括藥物和物理手段兩大類，其中藥物長期應(yīng)用后易形成耐藥性或依賴性，停用后復(fù)發(fā)加重風(fēng)險(xiǎn)較高［3-4］。近年來以重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）為代表物理治療手段越來越受到醫(yī)學(xué)界的關(guān)注；rTMS主要通過脈沖磁場所形成的電流對(duì)大腦皮質(zhì)代謝狀態(tài)及腦血流量進(jìn)行刺激，從而達(dá)到調(diào)節(jié)大腦功能和癥狀控制目的［5］；該手段多用于包括抑郁癥在內(nèi)多種精神疾病臨床治療，但在原發(fā)性失眠領(lǐng)域應(yīng)用相對(duì)較少，亦缺乏相關(guān)隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)［6-7］。本研究旨在探討聯(lián)合治療方案對(duì)原發(fā)性失眠病人睡眠質(zhì)量、負(fù)面情緒及睡眠結(jié)構(gòu)指標(biāo)的影響，為臨床治療方案制定提供更多循證依據(jù)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取自貢市精神衛(wèi)生中心2016年1月至2018年1月收治的原發(fā)性失眠病人共160例，納入標(biāo)準(zhǔn)為：①符合《中國成人失眠診斷與治療指南》（2012版）診斷標(biāo)準(zhǔn)［6-7］；②病程≥3個(gè)月；③年齡≥18歲，④病人或其近親屬知情同意，本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。排除標(biāo)準(zhǔn)為：①近4周應(yīng)用鎮(zhèn)靜催眠類藥物；②漢密爾頓抑郁量表17項(xiàng)（HAMD-17）評(píng)分＞17分或漢密爾頓焦慮量表（HAMA）評(píng)分＞14分；③研究藥物過敏；④睡眠呼吸暫停綜合征；④重癥肌無力；⑤心腦肝腎功能障礙；⑥酗酒或藥物依賴；⑦臨床資料不全。

入選病人以隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組各80例；對(duì)照組病人中男性21例，女性59例，年齡為（48.75±6.16）歲，病程為（9.75±1.30）個(gè)月，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）為（21.45±2.30）kg/m2，催眠藥物使用評(píng)分為（2.30±0.87）分，根據(jù)失眠嚴(yán)重程度劃分，輕度52例，中度28例；觀察組病人中男性24例，女性56例，年齡為（48.30±6.07）歲，病程為（9.84±1.33）個(gè)月，BMI為（21.51±2.35）kg/m2，催眠藥物使用評(píng)分（2.24±0.84）分，根據(jù)失眠嚴(yán)重程度劃分，輕度55例，中度25例；兩組病人一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 治療方法 觀察組病人采用唑吡坦+低頻rTMS方案治療，包括：①唑吡坦前2天劑量為每天5 mg，第3天起加量至10 mg/d；②rTMS刺激部位、頻率及強(qiáng)度分別為右側(cè)前額葉背外側(cè)，1 Hz，90%運(yùn)動(dòng)閾值，每次刺激2 s，間隙1 s，每天刺激1 400次，每周5 d，休息2 d再行下一療程。對(duì)照組病人則采用唑吡坦+rTMS假性刺激方案治療，唑吡坦用法用量，rTMS刺激部位、頻率、強(qiáng)度及次數(shù)均于觀察組相同，但rTMS線圈垂直于顱骨。兩組療程均為4周，唑吡坦為江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)20150344，規(guī)格5 mg。

1.3 觀察指標(biāo)［6］①睡眠質(zhì)量評(píng)價(jià)采用匹茨堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表（PSQI）評(píng)分；②睡眠抑郁情緒評(píng)價(jià)采用簡單自測抑郁量表（PHQ-9）評(píng)分；③多導(dǎo)睡眠監(jiān)測，監(jiān)測時(shí)保證房間安靜且室溫維持18～25℃［5］；③睡眠結(jié)構(gòu)指標(biāo)包括Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期及快速動(dòng)眼；④不良反應(yīng)類型包括頭暈、頭痛、乏力及刺激疼痛。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)［6］①治愈，睡眠效率指數(shù)≥80%；②顯效，睡眠效率指數(shù)為70%～79%；③有效，睡眠效率指數(shù)為60%～69%；④無效，睡眠效率指數(shù)＜60%。睡眠效率指數(shù)計(jì)算公式為（實(shí)際入睡時(shí)間/記錄時(shí)間）×100%?？傆行剩剑郏ㄖ斡龜?shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)］×100.00%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)分析選擇SPSS22.0軟件。計(jì)數(shù)資料以例（率）描述，組間比較為χ2檢驗(yàn)（常規(guī)資料）或秩和檢驗(yàn)（療效等級(jí)資料）。計(jì)量資料以±s描述，兩組間比較為成組t檢驗(yàn)。組內(nèi)前后比較為配對(duì)t檢驗(yàn)。多時(shí)點(diǎn)觀測資料則行重復(fù)測量方差分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 近期療效比較 隨訪過程中7例病人失訪，其中對(duì)照組4例，觀察組3例：觀察組病人近期治療總有效率為96.25%，明顯優(yōu)于對(duì)照組的84.21%（P＜0.05），見表1。

表1 原發(fā)性失眠病人153例近期療效比較

2.2 PSQI評(píng)分和PHQ-9評(píng)分比較 整體比較（兩因素重復(fù)測量方差分析）知：各指標(biāo)組間差異、時(shí)間差異及交互作用均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩兩精細(xì)比較并結(jié)合主要數(shù)據(jù)分析：觀察組病人治療后各時(shí)點(diǎn)的PSQI評(píng)分和PHQ-9評(píng)分均顯著優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。見表2。

2.3 兩組病人治療前后多導(dǎo)睡眠監(jiān)測指標(biāo)和睡眠結(jié)構(gòu)指標(biāo)水平比較 兩組治療前后的多導(dǎo)睡眠監(jiān)測指標(biāo)和睡眠結(jié)構(gòu)指標(biāo)水平均明顯變化（P＜0.05），且觀察組病人治療后多導(dǎo)睡眠監(jiān)測指標(biāo)和睡眠結(jié)構(gòu)指標(biāo)水平均顯著優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），見表3，4。

表2 原發(fā)性失眠病人153例治療前后PSQI評(píng)分和PHQ-9評(píng)分比較/（分，±s）

表2 原發(fā)性失眠病人153例治療前后PSQI評(píng)分和PHQ-9評(píng)分比較/（分，±s）

注：時(shí)間精細(xì)比較為差值t檢驗(yàn)，與組內(nèi)治療前比較，a P＜0.05。組間精細(xì)比較為LSD-t檢驗(yàn)，與兩組同時(shí)點(diǎn)相比，b P＜0.05

PSQI評(píng)分PHQ-9評(píng)分時(shí)間 觀察組（n＝77）7.39±1.27 5.17±0.89ab 4.73±0.63ab 3.84±0.40ab對(duì)照組（n＝76）12.29±2.58 10.92±2.31a 8.49±1.92a 7.77±1.38a 0.828 6 23.855，0.000 437.530，0.000 21.587，0.000治療前治療后1周治療后4周治療后8周整體分析（HF系數(shù)）組間F，P值時(shí)間F，P值交互F，P值觀察組（n＝77）12.75±2.55 9.38±2.09ab 7.12±1.60ab 5.49±1.01ab對(duì)照組（n＝76）7.34±1.25 5.96±1.02a 5.48±0.89a 5.08±0.71a 0.774 0 40.426，0.000 429.524，0.000 19.967，0.000

表3 原發(fā)性失眠病人153例治療前后多導(dǎo)睡眠監(jiān)測指標(biāo)水平比較/±s

表3 原發(fā)性失眠病人153例治療前后多導(dǎo)睡眠監(jiān)測指標(biāo)水平比較/±s

組別對(duì)照組治療前治療后配對(duì)t，P值觀察組治療前治療后配對(duì)t，P值兩組比較（成組t，P值）治療前治療后例數(shù)76入眠時(shí)間/min 覺醒時(shí)間/min 總睡眠時(shí)間/min 睡眠效率/%49.86±12.94 35.02±8.99 11.634，0.000 162.44±20.48 119.67±14.30 28.035，0.000 262.29±35.60 338.25±42.84 12.901，0.000 65.95±6.44 72.47±8.30 3.137，0.002 77 49.95±12.87 28.42±5.77 9.484，0.000 161.75±20.30 83.88±10.14 33.042，0.000 261.78±34.76 390.87±50.06 11.676，0.000 65.81±6.40 85.16±10.23 10.417，0.000 0.135，0.893 8.419，0.000 0.043，0.966 5.411，0.000 0.209，0.835 17.876，0.000 0.090，0.928 6.981，0.000

表4 原發(fā)性失眠病人153例治療前后睡眠結(jié)構(gòu)指標(biāo)水平比較/（min，±s）

表4 原發(fā)性失眠病人153例治療前后睡眠結(jié)構(gòu)指標(biāo)水平比較/（min，±s）

組別對(duì)照組治療前治療后配對(duì)t，P值觀察組治療前治療后配對(duì)t，P值兩組比較（成組t，P值）治療前治療后倒數(shù)76Ⅰ期 Ⅱ期 Ⅲ期 快速動(dòng)眼77 66.29±6.58 35.52±4.72 22.187，0.000 66.85±6.84 188.14±503.11 240.20±62.94 0.757，0.451 187.69±49.84 36.95±5.02 42.13±6.23 6.651，0.000 37.05±5.06 38.90±5.87 45.75±7.63 9.287，0.000 38.64±5.83 27.17±3.39 39.748，0.000 305.07±84.76 13.599，0.000 70.48±9.31 29.131，0.000 72.31±10.41 15.526，0.000 0.516，0.607 12.581，0.000 0.008，0.994 5.369，0.000 0.123，0.902 22.107，0.000 0.275，0.784 17.980，0.000

表5 兩組病人治療前后不良反應(yīng)發(fā)生率比較/例

2.4 兩組病人不良反應(yīng)發(fā)生率比較 兩組病人不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表5。

3 討論

目前研究認(rèn)為造成原發(fā)性失眠主要原因包括［8-9］：①特定體質(zhì)如強(qiáng)迫、壓抑等；②學(xué)習(xí)性失眠，即壓力導(dǎo)致短暫性失眠后因擔(dān)憂無法入睡而導(dǎo)致自主神經(jīng)興奮，進(jìn)而引起持續(xù)失眠癥狀；③生活壓力。對(duì)于原發(fā)性失眠臨床尚無特效治療手段，多采用心理疏導(dǎo)、運(yùn)動(dòng)療法、藥物療法及物理療法等手段進(jìn)行干預(yù)［10］。唑吡坦是一類咪唑吡啶類鎮(zhèn)靜催眠藥物，其主要通過對(duì)大腦GABA水平進(jìn)行調(diào)節(jié)而達(dá)到誘導(dǎo)睡眠作用；已有研究顯示，唑吡坦用于失眠病人可有效縮短入睡需要時(shí)間，降低夜醒頻率，增加總睡眠持續(xù)時(shí)間，從而達(dá)到改善睡眠質(zhì)量的目的；同時(shí)唑吡坦還能夠顯著延長Ⅱ期睡眠和深睡眠時(shí)間，且對(duì)快動(dòng)眼睡眠時(shí)間影響較小［11-12］。但大量臨床報(bào)道顯示［13］，單純藥物治療存在療效持續(xù)下降、復(fù)發(fā)反跳及易形成依賴性等問題，難以滿足臨床需要。

本研究結(jié)果中，觀察組病人近期療效、治療后PSQI評(píng)分、PHQ-9評(píng)分、多導(dǎo)睡眠監(jiān)測指標(biāo)及睡眠結(jié)構(gòu)指標(biāo)水平均顯著優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），證實(shí)低頻rTMS輔助用于原發(fā)性失眠治療有助于提高睡眠質(zhì)量、緩解抑郁情緒及改善睡眠結(jié)構(gòu)；盡管rTMS假性刺激存在安慰劑效應(yīng)，觀察組總體療效仍優(yōu)于對(duì)照組。rTMS近年來被廣泛用于精神系統(tǒng)疾病臨床治療，磁場形成感應(yīng)電流，改變皮質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞動(dòng)作電位，進(jìn)而影響顱內(nèi)代謝和電生理活動(dòng)［14］。已有研究顯示［15］，低頻rTMS可有效拮抗大腦皮質(zhì)興奮性，刺激5-HT和GABA釋放；而5-HT已被證實(shí)是誘導(dǎo)睡眠形成關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)，故理論上該方法可用于失眠癥狀改善。

Ⅲ期睡眠屬于深度睡眠，其時(shí)間延長可有效促進(jìn)體力精力恢復(fù)，而快速眼動(dòng)期睡眠則能夠增強(qiáng)記憶力；相關(guān)臨床報(bào)道證實(shí)，鎮(zhèn)靜催眠類藥物對(duì)于睡眠時(shí)間延長主要在Ⅱ期睡眠方面，Ⅲ期和快速眼動(dòng)睡眠效果較差，故病人主觀感覺睡眠改善效果欠佳，甚至還可出現(xiàn)記憶力下降現(xiàn)象［16］。本次研究進(jìn)一步證實(shí)低頻rTMS在改善睡眠質(zhì)量方面存在優(yōu)勢；采用低頻rTMS對(duì)右側(cè)前額葉背外側(cè)進(jìn)行刺激首先可誘導(dǎo)該區(qū)域神經(jīng)元超極化，拮抗大腦皮質(zhì)過度興奮；其次能夠通過刺激松果體褪黑色素合成分泌，上調(diào)神經(jīng)元5-HT、NE及GABA水平，促進(jìn)機(jī)體正常睡眠-覺醒周期恢復(fù)［17］；5-HT在人體內(nèi)廣泛參與到睡眠-覺醒周期、情感障礙等生理活動(dòng)中；而GABA屬于生理性抑制神經(jīng)遞質(zhì)之一，其水平下降能夠誘發(fā)失眠和情感障礙出現(xiàn)［18］。此外低頻rTMS還具有減輕海馬區(qū)域神經(jīng)功能損傷，加快神經(jīng)再生及修復(fù)進(jìn)程、改善慢性失眠狀態(tài)等多種作用［19］。

本研究結(jié)果中，兩組病人不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），證實(shí)原發(fā)性失眠病人在藥物應(yīng)用基礎(chǔ)上加用rTMS安全性良好，并未增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。以往學(xué)者認(rèn)為rTMS存在誘導(dǎo)癲癇發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)，但這一問題與刺激頻率、強(qiáng)度有關(guān)，且總體發(fā)生率低于0.01%［15］；本次研究觀察組中2例病人出現(xiàn)刺激疼痛，筆者認(rèn)為屬于緊張性頭痛，且停止治療后自行消失。

綜上所述，聯(lián)合治療方案用于原發(fā)性失眠病人治療可有效提高睡眠質(zhì)量，減輕抑郁情緒，改善睡眠結(jié)構(gòu)，且安全性值得認(rèn)可。