郭 瑢，李 倫，張 琪，修秉虬，楊犇龍，王 嘉，蘇永輝，季瑋儒，張瑩瑩，邵志敏,2，吳 炅,2

1.復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科，復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，上海 200032；2.協(xié)同創(chuàng)新中心，上海 200032

腋窩淋巴結狀態(tài)是乳腺癌分期的重要因素，可以評估乳腺癌患者的預后情況。20世紀90年代之前，腋窩淋巴結清掃（axillary lymph node dissection，ALND）一直是可手術乳腺癌患者的腋窩淋巴結標準分期和手術方案。但是在清除轉移淋巴結的同時，也可能給患者帶來諸多術后并發(fā)癥，如上肢淋巴水腫、肩部功能障礙。隨著前哨淋巴結活檢（sentinel lymph node biopsy，SLNB）技術逐漸成熟，SLNB已經(jīng)成為臨床腋窩淋巴結陰性（cN0）患者的標準分期方案［1-3］。由于中國SLNB在乳腺癌中的應用晚于國外，而且迄今示蹤劑的使用及病理學診斷方法仍不規(guī)范。同時，隨著腋窩淋巴結處理理念上的變遷，對于前哨淋巴結（sentinel lymph node，SLN）轉移負荷較低、接受新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）的乳腺癌患者的腋窩處理也成為研究的熱點問題。為了解中國SLNB的現(xiàn)狀，以及臨床實踐中對最新研究進展的接受程度，我們對2017年中國大型醫(yī)院SLNB的開展情況及臨床實踐中的選擇進行了調研，現(xiàn)報告如下。

1 資料和方法

1.1 問卷設計

調查以問卷形式進行，主要包括5個部分：

①醫(yī)院基本情況：醫(yī)院等級、是否為教學醫(yī)院、是否為專科醫(yī)院、床位數(shù)、醫(yī)師數(shù)、2017年手術量及2017年保乳手術（breast-conserving surgery，BCS）量；②SLNB開展概況：1～2題（表1）；③示蹤及病理學診斷方法：3～4題（表1）；④免除ALND的選擇：5～6題（表1）；⑤NAC中SLNB的時機：7～11題（表1）。

表1 中國SLNB開展情況調研問卷Tab.1 Questionnaire on the clinical practice of SLNB in China

除床位數(shù)、醫(yī)師數(shù)及手術量等數(shù)據(jù)外，所有問題均為選擇題。問卷設計滿足邏輯性要求。

1.2 調查對象及調查方法

在中國全國范圍內(nèi)按照地域選取110家乳腺癌年手術量超過200例的醫(yī)院，涵蓋除青海、西藏、中國香港、中國澳門和中國臺灣外的各個省、自治區(qū)、直轄市。

由中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會、中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會乳腺外科醫(yī)師專業(yè)委員會辦公室發(fā)布調研項目通知函，通過郵件發(fā)放問卷至受訪機構，同時對各醫(yī)院填報問卷者進行相關培訓，填報完成后由醫(yī)院相關科室負責人復核問卷信息。調查時間范圍為2017年1月1日—2017年12月31日。所有數(shù)據(jù)在2018年9月7日前完成填報。填寫問卷所有問題，且前后不存在邏輯錯誤的問卷判定為有效問卷。

1.3 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 23.0及GraphPad Prism 8軟件進行統(tǒng)計學分析。非正態(tài)分布定量資料以M（QR）表示，分類資料以頻數(shù)和百分比表示；采用χ2檢驗、Fisher確切概率法或Kolmogorov-Smirnov檢驗分析相關因素對SLNB開展情況的影響。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 SLNB開展現(xiàn)狀

參與調查的110 家醫(yī)院中，97.27%（107/110）的醫(yī)院為三級甲等醫(yī)院，88.18%（97/110）的醫(yī)院為教學醫(yī)院。調查結果顯示，所有醫(yī)院均開展腋窩SLNB，85家（77.27%）醫(yī)院對超過50%的cN0乳腺癌患者常規(guī)進行腋窩SLNB，21家（19.09%）醫(yī)院對11%～50%的cN0乳腺癌患者常規(guī)進行腋窩SLNB，4家（3.64%）醫(yī)院對小于10%的cN0乳腺癌患者進行腋窩SLNB。大部分醫(yī)院未開展內(nèi)乳前哨淋巴結活檢（internal mammary sentinel lymph node biopsy，IM-SLNB）（93/110，84.55%），僅有17家（15.45%）醫(yī)院常規(guī)開展IM-SLNB。

腫瘤專科醫(yī)院相較于綜合醫(yī)院，cN0患者SLNB的開展比例更高，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.018，表2）。開展SLNB比例較高的醫(yī)院，BCS量相對較大（113例vs64例，P=0.032，表2）。

表2 臨床腋窩陰性患者中腋窩SLNB開展情況的單因素分析結果Tab.2 Univariate analysis of SLNB in patients with cN0breast cancer

2.2 SLNB示蹤方法及病理學診斷方法的選擇

最常用的SLNB示蹤方法為染料（主要是亞甲藍，62.73%），其次為納米碳（16.36%）及核素聯(lián)合藍染料（14.55%），熒光（5.45%）和核素（0.91%）使用相對較少。在 病理學診斷方法的選擇中，107家（97.27%）醫(yī)院均常規(guī)使用術中快速冰凍切片對SLN進行病理學診斷，僅1家（0.91%）醫(yī)院使用印片細胞學對SLN進行術中診斷，2家（1.82%）醫(yī)院不進行術中診斷，均行術后石蠟切片病理學檢查。

2.3 cN0、SLN 1～2枚陽性是否免除ALND

對于cN0、SLN 1～2枚轉移的BCS患者，是否免除后續(xù)ALND持謹慎態(tài)度。大部分醫(yī)院（61/110，55.45%）對少于10%的該類患者免除后續(xù)ALND，僅22家（20.00%）醫(yī)院對超過50%的此類患者免除后續(xù)ALND。分別有24家（21.82%）和3家（2.73%）醫(yī)院對11%～30%和31%～50%的此類患者免除后續(xù)ALND（圖1）。

對于cN0、SLN 1～2枚轉移的全乳切除患者，是否免除后續(xù)ALND的接受更為謹慎。84家（76.36%）醫(yī)院對少于10%的此類患者免除后續(xù)ALND，僅4家（3.64%）醫(yī)院對大于50%的此類患者免除后續(xù)ALND（圖1）。另外，12家（10.91%）醫(yī)院對11%～20%的此類患者免除后續(xù)ALND，10家（9.09%）醫(yī)院對21%～50%的此類患者免除后續(xù)ALND，由于全國各醫(yī)院對于免除ALND均持謹慎態(tài)度，因此在SLN 1～2枚陽性的患者中是否選擇免除后續(xù)的ALND在?？漆t(yī)院或綜合醫(yī)院間、地區(qū)間及不同手術量的醫(yī)院間均沒有顯著差異。結果僅發(fā)現(xiàn)在BCS患者中，免除ALND比例較高的醫(yī)院所在省份的年人均國民生產(chǎn)總值（gross domestic product，GDP）相對較高，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.022，表3）。

圖1 醫(yī)院對cN0、SLN 1～2枚轉移BCS和全乳切除患者免除后續(xù)ALND的選擇Fig.1 The hospitals’choice of omitting ALND in cN0patients with 1-2 positive SLN,who received BCS or mastectomy

表3 cN0、1～2 SLN陽性患者中免除ALND的單因素分析結果Tab.3 Univariate analysis of omitting ALND in cN0patients with 1-2 positive SLN

2.4 NAC患者SLNB時機的選擇

對于接受NAC的患者，50家（45.45%）醫(yī)院傾向于在NAC后進行SLNB，60家（54.55%）醫(yī)院選擇在NAC前進行SLNB。

行NAC較多的醫(yī)院更傾向于在NAC后進行SLNB（P=0.037）。在NAC期間常規(guī)使用乳腺磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）進行療效評估的醫(yī)院更傾向于在NAC后行SLNB（P=0.004）。手術量大的醫(yī)院傾向于在NAC后行SLNB（605例vs498例），但差異無統(tǒng)計學意義（表4）。

表4 NAC患者SLNB時機選擇的單因素分析結果Tab.4 Univariate analysis of the timing of SLNB in patients who received NAC

3 討 論

通過橫斷面調查研究，首次探討了中國SLNB的臨床實踐現(xiàn)狀。在早期可手術乳腺癌患者中，SLNB已經(jīng)成為中國cN0乳腺癌患者的標準腋窩分期方法。參與調研的110家醫(yī)院均已開展SLNB，其中，77.27%（85/110）的醫(yī)院對超過半數(shù)的cN0乳腺癌患者常規(guī)進行SLNB，提示當前在中國具有一定規(guī)模的綜合醫(yī)院及腫瘤?？漆t(yī)院中，對于cN0乳腺癌患者常規(guī)進行SLNB已經(jīng)成為共識。這與既往大量的研究及國內(nèi)外指南相符，cN0患者中行ALND并不會帶來額外的生存獲益，還可能增加肩部功能障礙和上肢水腫等并發(fā)癥的發(fā)生率［4］。NSABP B-32研究入組了5 611例cN0乳腺癌患者，結果發(fā)現(xiàn)ALND組與SLNB組患者的8年總生存（overall survival，OS）及無病生存（disease-free survival，DFS）差異均無統(tǒng)計學意義，首次回答了SLNB長期安全性的問題［5］。基于此，2005年，美國臨床腫瘤學會指南首次認可了SLNB在腋窩淋巴結分期中的作用?！吨袊拱﹨f(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范（2019年版）》推薦，對于cN0乳腺癌患者，可應用SLNB安全有效地替代ALND［1］。

同時調研發(fā)現(xiàn)，SLNB在不同級別醫(yī)院的普及仍存在差別，?？漆t(yī)院以及BCS量較大的醫(yī)院，SLNB的實施更為廣泛。并且，本次調研并未覆蓋大量的基層醫(yī)院，其SLNB的開展可能更為有限。SLNB的開展需要包括外科、影像科、核醫(yī)學科及病理科等多學科團隊的協(xié)作［6］。完整的學習曲線對于SLNB的實施也是必要的，《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范（2019年版）》建議醫(yī)師在采用SLNB替代ALND之前至少完成40例的SLNB后續(xù)ALND手術［1］。因此，在?？漆t(yī)院及BCS量較大的醫(yī)院，其SLNB的實施更有經(jīng)驗，多學科合作模式更為成熟，病理科室及核醫(yī)學科室條件更為完備。

本研究顯示，目前國內(nèi)醫(yī)院大多常規(guī)不進行IM-SLNB，僅有17家（15.45%）醫(yī)院常規(guī)開展IM-SLNB。由于IM-SLN在cN0患者中轉移率僅為5%～15%，對治療決策影響較小［7-8］。并且其技術難度較大，為提高其成功率需采用淋巴閃爍造影術等特殊示蹤技術，放射性核素示蹤劑深部注射（瘤周、瘤下和瘤內(nèi)），大體積注射（注射體積≥0.5 mL/點），均限制了IM-SLNB的廣泛開展［9］。然而，在腋窩淋巴結陽性患者中，IMSLN在38.3%的患者中存在轉移，從而改變了臨床分期，影響后續(xù)治療決策［10］。因此，IMSLNB的開展仍具有一定的臨床價值。

對于SLNB示蹤方法的選擇，盡管核素聯(lián)合藍染料雙染法已成為金標準，研究認為其可以提高檢出率，降低假陰性率，并在《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范（2019年版）》中予以推薦［1］。然而，藍染料單染法仍被認為是一種可行的、準確率可接受的示蹤法［11］。因此，國內(nèi)大部分（62.73%）醫(yī)院均僅使用藍染料作為示蹤劑，僅有14.55%的醫(yī)院采用雙示蹤的方法。雙示蹤法的應用遠低于英國醫(yī)院的64.5%［12］。核素示蹤劑的可及性限制了放射性同位素的使用。另外，與美國更常使用專利藍不同，亞甲藍是中國最常用的藍染料。

調研發(fā)現(xiàn)，幾乎所有醫(yī)院（97.3%）均采用術中快速冰凍切片對SLN進行病理學診斷，僅2家醫(yī)院不進行術中診斷，術中快速冰凍切片診斷的使用顯著高于拉丁美洲的41.9%及英國的2.6%［12-13］。由此可見，相較于歐美國家，中國外科醫(yī)師對于SLN的處理更加謹慎和保守。然而，SLN術中診斷的必要性正在受到質疑。術中冰凍切片等待時間長、缺乏準確性，并且給病理科醫(yī)師帶來很大的工作量和工作負擔。隨著Z0011及AMAROS研究結果的公布，顯著減弱了術中淋巴結評估的必要性［14］。僅復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院采用印片細胞學方法對SLN進行術中診斷，病理學診斷資源的缺乏可能限制了其應用。因此，SLN活檢的模式仍需進一步改進，術中診斷是否仍為必須需進一步探討，更專業(yè)的病理科醫(yī)師的配備也是SLNB手術發(fā)展所必需的。

本調研結果顯示，盡管已有較多高質量循證醫(yī)學證據(jù)及權威指南的支持，國內(nèi)大部分外科醫(yī)師對腋窩SLN轉移負荷較低的患者中免除ALND仍持謹慎態(tài)度。美國外科醫(yī)師學會腫瘤學組（American College of Surgeons Oncology Group，ACOSOG）Z0011研究顯示，臨床T1-2N0M0接受BCS的患者，1～2枚SLN陽性，SLNB后免除ALND組10年OS及DFS均不劣于后續(xù)行ALND組［15］。不同于Z0011僅納入BCS患者，AMAROS研究不限制患者乳房手術方式，在T1-2、SLN 1～2枚陽性的乳腺癌患者中對比腋窩放療及ALND，5年隨訪提示腋窩放療后DFS及OS均不劣于ALND組［16］。有鑒于此，《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范（2019年版）》推薦對于SLN 1～2枚轉移的BCS患者，SLNB可有條件地安全替代ALND［1］。同時，美國臨床腫瘤學協(xié)會臨床實踐指南指出，對于SLN 1～2枚轉移，且將接受BCS和全乳放療的患者，大部分情況下不應接受ALND［17］。2019年St.Gallen國際大會專家共識投票結果顯示，大部分專家認為1～2枚陽性SLN、接受BCS以及計劃進行腋窩區(qū)域放療的全乳切除患者可以免除ALND。而本次調研結果顯示，超過半數(shù)的醫(yī)院對BCS中少于10%的該類患者免除后續(xù)ALND，而在循證醫(yī)學證據(jù)較少的全乳切除患者中更為謹慎。

然而，美國隨著Z0011臨床試驗結果的發(fā)布，在SLN宏轉移的患者中行后續(xù)ALND的患者已從之前的85%降低至63%［18］。甚至有報道指出，此類患者中接受ALND的比例已從85%降低至24%［19］。歐洲乳腺癌?？漆t(yī)師協(xié)會調查了Z0011研究證據(jù)對歐洲早期乳腺癌腋窩處理方式的影響，結果顯示，ALND從2010年的89%降低至2016年的46%，然而在各國之間仍存在顯著差異［20］。而目前中國臨床實踐仍無大的改變，并且在不同經(jīng)濟水平的地區(qū)間也未見明顯差異。原因包括：①Z0011研究入組的人群較為低危，腫瘤分期為T1、激素受體陽性、年齡大于50歲，同時在SLNB組中，單個淋巴結轉移占71%，其中44%為微轉移。因此，將此研究的入組標準應用到臨床實踐還有一定距離，國內(nèi)的病理學診斷也不能如Z0011所述進行60個切片的評估，可能顯著低估了微轉移淋巴結的存在。②中國BCS占比遠低于歐美國家，因此中國符合Z0011入組條件的患者較少。盡管AMAROS研究納入了部分全乳切除患者，全乳切除患者比例低于12%。③中國醫(yī)院廣泛開展的術中SLN病理學診斷，也使得后續(xù)行ALND的比例更高。

本調研結果顯示，SLNB在NAC中應用的時機在中國仍存在爭議，而傾向于在NAC前進行SLNB者略多于選擇NAC后行SLNB者。其原因主要為SLNB在NAC前已被證實是一種可靠的診斷方法［21］。而化療可能引起瘢痕形成、淋巴結引流模式改變，從而使得NAC后行單染料示蹤SLNB成功率較低，假陰性率較高［22］。SENTINA及ACOSOG Z1071研究均探討了NAC前臨床腋窩陽性者，在系統(tǒng)治療轉陰后行SLNB，其假陰性率在兩個研究中分別為14.2%和12.6%，因此，NAC后行SLNB仍具有一定的局限性［21，23］。同時，一項系統(tǒng)綜述回顧了72個研究中的7 451例患者，發(fā)現(xiàn)NAC后SLN的檢出率為89.6%，假陰性率為14.2%，其準確率仍低于NAC前行SLNB［24］。

然而，NAC后行SLNB可減少手術次數(shù)，并且能明顯減少過度治療。另外，多項大型的多中心回顧性研究顯示，有效的NAC后ALND對于控制患者腋窩復發(fā)、改善患者長期生存作用有限［25-26］。同時，SENTINA及ACOSOG Z1071研究均指出，在NAC后使用雙示蹤劑、檢出3個以上的SLN、鈦夾標記或使用腋窩超聲篩選患者等能夠使得SLNB的假陰性率處于可接受的范圍內(nèi)［21，23，27-28］。吳迪等［29］也指出，對NAC后行SLNB的患者需進行嚴格的限定，并且應在滿足以上條件的基礎上，由有豐富經(jīng)驗的團隊實施。SN FNAC研究指出，NAC后SLNB聯(lián)合高標準的免疫組織化學檢測，可獲得較低的假陰性率（8.4%）［30］。但現(xiàn)階段中國僅14.55%的醫(yī)院使用雙示蹤法，85.45%（94/110）的醫(yī)院不進行鈦夾標記，也缺乏高標準的SLN病理學檢測技術，因此，NAC后行SLNB更為謹慎。

另外，行NAC較多的醫(yī)院，以及在NAC期間常規(guī)使用MRI進行療效評估的醫(yī)院更多選擇在NAC后行SLNB。其原因可能為NAC應用較多的醫(yī)院淋巴結轉陰的機會更高。同時，行NAC較多的醫(yī)院，醫(yī)師對于NAC后行SLNB可能更有經(jīng)驗，有研究表明，學習曲線與NAC后SLNB的檢出率及假陰性率均密切相關［31］。同時，MRI的評估對NAC后行SLNB也具有一定的參考價值，如能在術前行MRI篩選出腋窩更可能轉陰者，則可增加SLNB的準確率［32］。