田方圓，陳昭燕，李海霞，徐珽

(四川大學(xué)華西醫(yī)院臨床藥學(xué)部，成都 610041)

近幾十年，許多發(fā)達(dá)國(guó)家以及發(fā)展中國(guó)家人口結(jié)構(gòu)都發(fā)生較大的變化[1]。到2050年，世界60歲以上人口總數(shù)預(yù)計(jì)將達(dá)到20億人，其中中國(guó)80歲以上高齡老年人將達(dá)到1.25億人。人口老齡化帶來(lái)的是慢病人群進(jìn)一步增長(zhǎng)，如高血壓、冠心病、慢性腎功能不全、老年癡呆及類(lèi)風(fēng)濕等患者增多。由于老年人群往往合并多種慢病，并且需要長(zhǎng)期應(yīng)用多種藥物，因此，在慢病治療過(guò)程發(fā)生潛在不適當(dāng)用藥(potentially inappropriate medication，PIM)的風(fēng)險(xiǎn)較高[2]。有研究表明，在養(yǎng)老機(jī)構(gòu)中近一半的老年人存在PIM風(fēng)險(xiǎn)，這往往會(huì)導(dǎo)致較高的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率[3]。

處方精簡(jiǎn)(deprescribing)是指通過(guò)對(duì)患者處方再次審查從而減少可能導(dǎo)致患者損害或不適當(dāng)用藥的計(jì)劃和管理過(guò)程，其目標(biāo)在于降低患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，提高患者治療效果以及生活質(zhì)量[4]。有研究證明處方精簡(jiǎn)對(duì)老年患者(≥65歲)PIM有較好的干預(yù)效果[5]，然而，尚無(wú)相關(guān)研究對(duì)高齡老年患者(≥80歲)PIM處方精簡(jiǎn)干預(yù)效果進(jìn)行評(píng)價(jià)。筆者采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法，對(duì)已經(jīng)發(fā)表的高齡老年患者PIM處方精簡(jiǎn)干預(yù)效果的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行全面分析和評(píng)價(jià)，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1研究類(lèi)型 納入隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)，語(yǔ)種限英文和中文。

1.1.2研究對(duì)象 所有納入研究對(duì)象為高齡老年人群，年齡≥80歲，用藥種類(lèi)≥5種，并存在PIM?；颊叩姆N族、性別、疾病種類(lèi)不限。

1.1.3干預(yù)措施 試驗(yàn)組通過(guò)醫(yī)師、藥師或護(hù)士采用用藥教育或者病例討論等方式對(duì)高齡老年患者處方進(jìn)行精簡(jiǎn)，對(duì)照組則維持原有處方治療不變。兩組其他治療相同，其他治療定義為除干預(yù)措施以外的輔助治療。試驗(yàn)組和對(duì)照組治療開(kāi)始的時(shí)間、療程不限。

1.1.4結(jié)局指標(biāo) 結(jié)局指標(biāo)包括：① 病死率：老年患者在治療過(guò)程中的病死率，病死率(%)=死亡例數(shù)/總例數(shù)×100%；② 跌倒情況：患者在治療過(guò)程中出現(xiàn)跌倒的例數(shù)；③ 患者入院率：患者在治療過(guò)程中，因PIM導(dǎo)致患者病情加重或沒(méi)有有效控制病情而入院；④ PIM再次發(fā)生率：經(jīng)過(guò)處方精簡(jiǎn)后患者在后續(xù)治療過(guò)程中，仍然存在PIM情況，PIM再次發(fā)生率(%)=PIM發(fā)生例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.1.5排除標(biāo)準(zhǔn) ①專(zhuān)家述評(píng)、書(shū)信及會(huì)議摘要；②重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；③未報(bào)到目標(biāo)結(jié)局指標(biāo)研究；④非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

1.2檢索策略 以“ older population”“potentially inappropriate medication”“intervention”等為檢索詞，計(jì)算機(jī)檢索The Cochrane Library(2019年5期)，PubMed，EMBase，包括主題詞檢索和自由詞檢索；以“老年人” “潛在不適當(dāng)用藥”“干預(yù)”等為檢索詞檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、維普網(wǎng)(VIP)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)(WanfangData)，檢索自建庫(kù)至2019年5月。同時(shí)手工檢索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

1.3文獻(xiàn)篩選和資料提取 由2位中級(jí)職稱(chēng)研究人員按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和資料提取，并交叉核對(duì)，如遇分歧，則通過(guò)協(xié)商或請(qǐng)求第3位高級(jí)職稱(chēng)研究人員評(píng)判解決。若數(shù)據(jù)缺失則通過(guò)與原文作者聯(lián)系獲取相關(guān)信息。文獻(xiàn)篩選時(shí)首先閱讀問(wèn)題和摘要，在排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)后，進(jìn)一步閱讀全文，以確定最終是否納入。數(shù)據(jù)提取內(nèi)容包括：① 納入研究的基本信息，包括作者、發(fā)表年份、患者樣本量、性別、平均年齡、隨訪時(shí)間等；②干預(yù)措施的具體方法；③納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)；④ 結(jié)局指標(biāo)。

1.4納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0對(duì)納入RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，內(nèi)容包括以下7個(gè)方面：隨機(jī)序列產(chǎn)生是否正確、是否做到分配隱藏、是否實(shí)施盲法、致盲結(jié)果評(píng)估、是否存在不完整資料、是否存在選擇性報(bào)道以及是否存在其他偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 5.3版軟件進(jìn)行Meta分析。通過(guò)χ2檢驗(yàn)評(píng)估納入研究間的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05，同時(shí)通過(guò)I2對(duì)異質(zhì)性進(jìn)行定量分析，如P<0.1，I2≥50%，研究間存在異質(zhì)性，通過(guò)敏感性分析，分析異質(zhì)性來(lái)源后，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析；反之采用固定效應(yīng)模型分析。分類(lèi)變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度(risk ratio，RR)表示效應(yīng)量，區(qū)間估計(jì)采用95%置信區(qū)間(95%CI)。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索和篩選結(jié)果 初檢文獻(xiàn)1623篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)后獲得備選文獻(xiàn)1315篇，通過(guò)閱讀題名、摘要，排除文獻(xiàn)1290篇，剩余25篇文獻(xiàn)下載后閱讀全文，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)共12篇[6-17]。文獻(xiàn)篩選過(guò)程及結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

Fig.1 Flowchart amd results of literature screening

2.2納入研究的基本特征 納入研究的基本特征見(jiàn)表1。納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果見(jiàn)圖2。

納入的12個(gè)研究中，11個(gè)研究為多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究，1個(gè)研究為單中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究，產(chǎn)生其他風(fēng)險(xiǎn)偏倚較低。見(jiàn)圖2。

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1病死率 11個(gè)研究報(bào)告高齡老年患者PIM進(jìn)行處方精簡(jiǎn)的病死率，固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，PIM時(shí)間≤12個(gè)月時(shí)，兩組病死率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.13，95%CI(0.97，1.27)，P=0.13]；PIM>12個(gè)月時(shí)，兩組病死率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.61，95%CI(0.32，1.14)，P=0.12]，見(jiàn)圖3。

2.3.2跌倒情況 4個(gè)研究報(bào)告高齡老年患者PIM進(jìn)行處方精簡(jiǎn)的跌倒情況，固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者跌倒情況比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.82，95%CI(0.72，0.95)，P=0.007]，見(jiàn)圖4。

2.3.3患者入院率 3個(gè)研究報(bào)告高齡老年患者PIM進(jìn)行處方精簡(jiǎn)的患者入院率，隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者入院率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.89，95%CI(0.59，1.35)，P=0.59]，見(jiàn)圖5。

2.3.4PIM再次發(fā)生率 2個(gè)研究報(bào)告高齡老年患者PIM進(jìn)行處方精簡(jiǎn)的PIM再次發(fā)生率，分析原始研究考慮異質(zhì)性可能，主要因?yàn)閮山M樣本量存在差異，因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者PIM再次發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.57，95%CI(0.26，1.27)，P=0.17]，見(jiàn)圖6。

3 討論

本次研究通過(guò)全面檢索國(guó)內(nèi)外符合納入標(biāo)準(zhǔn)的中英文研究，并由多位研究人員進(jìn)行仔細(xì)的資料提取以減少偶然偏倚，對(duì)納入研究質(zhì)量進(jìn)行嚴(yán)格評(píng)估，并采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法對(duì)納入研究中相同結(jié)局指標(biāo)資料進(jìn)行合并分析。本研究納入12個(gè)RCTs，共4056例患者。分析結(jié)果顯示，高齡老年患者PIM進(jìn)行處方精簡(jiǎn)后，雖然不能顯著降低患者病死率，但是通過(guò)對(duì)老年患者PIM時(shí)間進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，隨著時(shí)間增長(zhǎng)，處方精簡(jiǎn)會(huì)逐漸降低老年患者死亡例數(shù)；兩組患者因PIM導(dǎo)致的再次入院率、PIM再次發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與高齡老年患者伴隨多種疾病，多種因素可能會(huì)對(duì)結(jié)局指標(biāo)產(chǎn)生影響有關(guān)；另一方面與原始研究隨訪時(shí)間較短，高齡老年患者慢性疾病進(jìn)展較為緩慢，干預(yù)方式的作用在短時(shí)間內(nèi)對(duì)患者的影響差異不明顯有關(guān)，也與納入符合標(biāo)準(zhǔn)的原始研究能合并分析的觀察病例數(shù)較少有關(guān)。研究顯示，處方精簡(jiǎn)可有效降低患者跌倒發(fā)生率，與納入原始研究的干預(yù)對(duì)象是針對(duì)高齡老年患者，使用鎮(zhèn)靜催眠藥、抗精神疾病藥等藥物有關(guān)，這些藥物是導(dǎo)致老年患者跌倒的高風(fēng)險(xiǎn)藥物，精簡(jiǎn)處方有利于減少患者跌倒風(fēng)險(xiǎn)。

表1 納入研究的基本特征

T.試驗(yàn)組，C.對(duì)照組；①病死率；②跌倒情況；③患者入院率；④PIM再次發(fā)生率。

T. experiment group;C.control group; ①mortality; ②fall; ③admission rate; ④recurrence rate of PIM.

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果

圖3 兩組病死率的Meta分析

Fig.3 Meta-analysis on the mortality of two groups

圖4 兩組跌倒發(fā)生率的Meta分析

Fig.4 Meta-analysis on the incidence of falls of two groups

圖5 兩組患者入院率的Meta分析

Fig.5 Meta-analysis on the admission rate of two groups

圖6 兩組PIM再次發(fā)生率的Meta分析

Fig.6 Meta-analysis on the recurrence rate of PIM of two groups

本次研究的局限性：①納入研究中結(jié)局指標(biāo)為患者病死的數(shù)量較多，而包含其他結(jié)局指標(biāo)的研究數(shù)量較少，因此，在分析其他結(jié)局指標(biāo)時(shí)由于病例數(shù)相對(duì)較少，可能影響其他結(jié)局指標(biāo)合并分析結(jié)果；②納入研究未對(duì)高齡患者同時(shí)伴發(fā)基礎(chǔ)疾病及患者平時(shí)因基礎(chǔ)疾病常規(guī)用藥情況進(jìn)行描述，混雜因素可能對(duì)結(jié)局指標(biāo)產(chǎn)生影響。③納入研究為高齡老年患者，處方中使用鎮(zhèn)靜催眠藥、抗精神疾病藥等藥物，因此，處方精簡(jiǎn)能有效降低高齡患者跌倒發(fā)生率。但是，對(duì)于原始研究資料提取時(shí)高齡老年患者的其他用藥情況沒(méi)有詳細(xì)說(shuō)明，也沒(méi)有相應(yīng)的觀察指標(biāo)。受納入研究質(zhì)量和可合并分析的結(jié)局指標(biāo)的研究病例數(shù)的影響，上述結(jié)論尚需大樣本高質(zhì)量臨床研究予以證實(shí)。

綜上所述，本研究結(jié)果表明，對(duì)高齡老年患者PIM進(jìn)行處方精簡(jiǎn)可有效降低患者跌倒發(fā)生情況。