張傳猛，許傳志，萬崇華，楊 錚，黃志文，吳 斌

(1.泰州市人民醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室，江蘇 泰州 225300；2.廣東醫(yī)科大學(xué)人文與管理學(xué)院/生命質(zhì)量與應(yīng)用心理研究中心，廣東 東莞 523808；3.昆明醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，云南 昆明 650504；4.廣東醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，廣東 東莞 523808；5.廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，廣東 湛江 524001)

冠心病是一種由于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、狹窄、阻塞引起心肌缺血、缺氧甚至壞死，從而導(dǎo)致心絞痛、心律失常、心機(jī)梗死、心力衰竭或心臟驟停的心血管疾病[1]。冠心病是威脅人類健康的疾病之一，是造成中老年人死亡的首要病因[2]。近年來隨著人民生活水平的提高，期望壽命的延長和膳食結(jié)構(gòu)的改變，冠心病的發(fā)病率和死亡率正呈現(xiàn)上升趨勢。鑒于病程慢性遷延，難以治愈，人們?nèi)找骊P(guān)注病患者的生命質(zhì)量(quality of life，QOL)/患者報(bào)告結(jié)局(patient-reported outcomes，PRO)及其影響因素，不僅要延長患者的壽命，更要提高他們的生命質(zhì)量[3]。

冠心病是由環(huán)境和基因因素共同作用導(dǎo)致身體失調(diào)的復(fù)雜疾病[4]，且冠心病是一種多基因的疾病，絕大部分學(xué)者關(guān)注過冠心病的發(fā)生發(fā)展與環(huán)境、遺傳以及他們的交互作用的聯(lián)系。國內(nèi)外部分學(xué)者在過去只關(guān)注冠心病患者報(bào)告結(jié)局與環(huán)境宏觀因素的關(guān)系，極少數(shù)關(guān)注過生命質(zhì)量與基因的關(guān)系，更沒有涉及到冠心病這一病種的患者報(bào)告結(jié)局與遺傳等微觀因素的關(guān)系。隨著現(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)和分子流行病學(xué)的發(fā)展，從分子水平上研究影響報(bào)告結(jié)局/生命質(zhì)量的易感基因成為研究的熱點(diǎn)。本文擬探討冠心病患者報(bào)告結(jié)局/生命質(zhì)量與基因多態(tài)性的關(guān)系，為冠心病患者報(bào)告結(jié)局/生命質(zhì)量提供微觀的研究方法和思路。

1 資料和方法

檢索CNKI、萬方、維普、中國生物醫(yī)藥、Pubmed、Ovid、ScienceDirect數(shù)據(jù)庫，收集自建庫以來的關(guān)于冠心病與基因關(guān)系的文章，冠心病患者情緒或心理和基因關(guān)系的文章，冠心病患者報(bào)告結(jié)局/生命質(zhì)量與基因關(guān)系的文章。在其收集過程中所采用的中文檢索詞包括：“冠心病”“基因”“基因多態(tài)性”“情緒”“心理”“患者報(bào)告結(jié)局”“生命質(zhì)量”；英文檢索詞包括：”coronary heart disease”“gene”“polymorphism”“emotion”“psychology”“patient-reported outcomes”“quality of life”。

根據(jù)收集到的文章進(jìn)行歸納總結(jié)，將可能影響冠心病發(fā)生發(fā)展以及冠心病患者情緒的基因篩選出來，然后通過咨詢專家和核心小組討論來探討可能影響冠心病發(fā)生發(fā)展以及患者情緒的基因，以及這些基因是否影響冠心病患者報(bào)告結(jié)局/生命質(zhì)量及影響機(jī)制。

2 結(jié)果

總結(jié)篩選的有可能影響冠心病患者報(bào)告結(jié)局/生命質(zhì)量的文章中，經(jīng)過咨詢專家和核心小組討論，最終判斷最有可能影響冠心病患者報(bào)告結(jié)局/生命質(zhì)量的基因?yàn)锳poE、LTA、5HTT和5-HTR2A、2C受體基因。這些影響冠心病PRO/QOL的基因及其作用機(jī)理見表1。

表1 可能影響冠心病PRO/QOL的基因及作用機(jī)理

2.1 與冠心病發(fā)生發(fā)展有關(guān)的基因

2.1.1 ApoE基因

ApoE是構(gòu)成乳糜微粒(CM)、極低密度脂蛋白(VLDL)和高密度脂蛋白(HDL)的重要成分，通過低密度脂蛋白受體(LDLR)途徑和非LDLR途徑發(fā)揮清除血脂的作用[5]。血脂的異常是冠心病的危險(xiǎn)因素[6]，因此ApoE基因的多態(tài)性與冠心病的關(guān)系為多年來研究的熱點(diǎn)。ApoE基因位于19號(hào)染色體上，有ε2、ε3、ε4三個(gè)等位基因，分別編碼ApoE2、ApoE3、ApoE4三種蛋白[7]。韓旭[8]在241位研究對(duì)象(118位冠心病患者)中，利用國內(nèi)最先進(jìn)的基因測序技術(shù)為基礎(chǔ)進(jìn)行ApoE基因多態(tài)性與冠心病相關(guān)性研究，得出冠心病與ApoE E3/4、E4/4基因表型及ε4等位基因密切相關(guān)；ε4基因是CHD的易感等位基因，是發(fā)生CHD的重要遺傳危險(xiǎn)因素，ε3等位基因可視為CHD發(fā)生的保護(hù)因素。歐陽濤[9]選取200名冠心病患者及100名對(duì)照的志愿者進(jìn)行中西醫(yī)的冠心病痰瘀證與載脂蛋白E基因多態(tài)性的關(guān)系性研究，結(jié)果為冠心病患者攜帶ε4基因的頻率顯著高于對(duì)照組，且攜帶ε4基因者總膽固醇、總甘油三酯、低密度脂蛋白水平高于非攜帶者，從而得出ε4等位基因是冠心病的危險(xiǎn)因素。Song等[10]收集了1996-2004年發(fā)表的48篇關(guān)于CHD與ApoE關(guān)系的相關(guān)研究數(shù)據(jù)，并收集了其性別、ApoE表型和血清脂蛋白水平等進(jìn)行了分層分析，結(jié)果認(rèn)為ApoE的ε4等位基因依然是CHD的易感基因。多次研究都得出同樣的結(jié)論，ε4等位基因是CHD發(fā)生發(fā)展的易感基因，ApoE基因的多態(tài)性影響冠心病的發(fā)生發(fā)展。

2.1.2 LTA基因

LTA基因位于6p21號(hào)染色體上，能夠編碼淋巴色素、促進(jìn)某些炎癥細(xì)胞因子轉(zhuǎn)錄和釋放的基因。趙文強(qiáng)等[11]表明LTA基因804位點(diǎn)C→A變異造成26號(hào)氨基酸錯(cuò)義的突變引起基因或基因組對(duì)炎癥、免疫反應(yīng)、血脂代謝和內(nèi)膜防護(hù)功能調(diào)控異常，從而引起冠心病的發(fā)生。同時(shí)，他們以小鼠為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，通過剔除基因等方法，提示LTA基因能夠改變冠狀動(dòng)脈粥樣病變的程度。Ozaki等[12]在2139位研究對(duì)象中，共篩查了13,738個(gè)基因，發(fā)現(xiàn)LTA基因252A→G和10G→A是心肌梗塞的危險(xiǎn)因素。他們的研究都表明了LTA基因的多態(tài)性與冠心病及其嚴(yán)重程度密切相關(guān)。

盛海輝[13]認(rèn)為近幾年來，在冠心病易感基因的篩查中，盡管已經(jīng)對(duì)多種基因進(jìn)行了大量深入的研究并探討是否與冠心病有關(guān)聯(lián)，但只有ApoE和LTA基因與冠心病存在相對(duì)比較確定的關(guān)聯(lián)性，其他的基因均存在或多或少的爭議。

2.2 與冠心病情緒有關(guān)的基因

冠心病患者普遍存在抑郁、焦慮等負(fù)性情緒，嚴(yán)重影響著冠心病的生命質(zhì)量。據(jù)報(bào)道，我國老年冠心病患者抑郁癥狀發(fā)生率為52.1%～63.4%，焦慮癥狀發(fā)生率為69.0%～70.4%，均高于正常人，情緒對(duì)冠心病生活質(zhì)量的影響值得重視[14]。冠心病患者情緒受到遺傳和環(huán)境的影響，我們擬研究基因多態(tài)性和冠心病情緒的關(guān)系。

2.2.1 ApoE基因

ApoE基因的多態(tài)性能夠調(diào)節(jié)機(jī)體脂質(zhì)和脂蛋白的代謝，影響機(jī)體血脂水平和動(dòng)脈粥樣硬化程度，影響冠心病的發(fā)生發(fā)展。ApoE基因同時(shí)還參與神經(jīng)系統(tǒng)的正常生長和損傷[15]，有很多文獻(xiàn)對(duì)ApoE基因的多態(tài)性與冠心病情緒方面的關(guān)系進(jìn)行了探討，主要集中在對(duì)抑郁和焦慮情緒方面的研究。

抑郁：季衛(wèi)東[16]對(duì)86名調(diào)查對(duì)象(其中26例為冠心病伴抑郁者)，采用聚合酶鏈反應(yīng)擴(kuò)增技術(shù)和限制性片段長度多態(tài)性分析，用漢密爾頓抑郁量表(HRSD)評(píng)定抑郁，進(jìn)行ApoE基因多態(tài)性與冠心病患者抑郁情緒關(guān)系探索，實(shí)驗(yàn)結(jié)果為ApoEε4等位基因在冠心病伴抑郁者出現(xiàn)的頻率顯著高于其他組，從而認(rèn)為ApoEε4等位基因可能是影響冠心病抑郁的重要因素。Krishnan KR[17]也證明了這一觀點(diǎn)。

焦慮：對(duì)ApoE基因的多態(tài)性與抑郁的關(guān)系研究較早，對(duì)焦慮的研究較晚也較罕見。戚厚興[18]采用漢密爾頓焦慮量表(HAMA)和焦慮自評(píng)量表(SAS)對(duì)冠心病患者和正常人(對(duì)照組)的焦慮狀況進(jìn)行評(píng)分并抽取血液來判定其所帶的基因和基因型。戚厚興等人的研究結(jié)果為：冠心病患者焦慮組攜帶ε4等位基因的頻率顯著高于非焦慮組且均高于對(duì)照組，冠心病患者攜帶ε4等位基因HAMA和SAS的評(píng)分高于不攜帶ε4等位基因的冠心病患者。王春松[15]、呂俊[19]采用相同的方法又再一次證明了他們的結(jié)果。故得出結(jié)論為：冠心病患者的焦慮情緒與ApoE的基因多態(tài)性有一定的關(guān)系，尤其是ApoEε4等位基因在冠心病患者的焦慮情緒中有重要作用。

2.2.2 與5-羥色胺有關(guān)的基因

5-羥色胺(5-HT)是體內(nèi)重要的神經(jīng)遞質(zhì)和調(diào)節(jié)物，廣泛分布于人的各個(gè)組織器官中，5-HT通過與特異性的受體相互作用對(duì)這些組織器官起著重要的調(diào)節(jié)[20]作用。同時(shí)，5-HT還參與了情緒、沖動(dòng)、攻擊性等情緒活動(dòng)。經(jīng)研究，5-HT與焦慮癥、強(qiáng)迫癥和精神障礙等都有一定的關(guān)系。

5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(5-HTT)基因：5-HT是調(diào)節(jié)人情緒的一種重要神經(jīng)遞質(zhì)，其活動(dòng)受到5-HTT的控制，5-HTT通過轉(zhuǎn)運(yùn)釋放的5-HT到細(xì)胞中用于降低其代謝率和再循環(huán)。正常情況下，5-HTT通過調(diào)節(jié)5-HT作用于其受體的量和時(shí)間來調(diào)控腦區(qū)神經(jīng)元信息傳遞的正?；顒?dòng)。5-HTT基因控制著5-HTT的表達(dá)，從而控制著人類的情緒。5-HTT基因位于17q11.1-12染色體上，在其轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)部位1kb處有一個(gè)44kb的插入和缺失，從而形成L型和S型兩種等位基因，構(gòu)成L/L、L/S和S/S三種基因型[21]。S型基因相對(duì)L型基因具有較低的轉(zhuǎn)錄活性，導(dǎo)致5-HTT不能夠快速回收，從而使S型基因的攜帶者焦慮癥、情緒障礙、強(qiáng)迫癥的發(fā)生率較高。

5-HT 2A、2C受體基因：5-HT作為調(diào)節(jié)人情緒的一種重要神經(jīng)遞質(zhì)，其活動(dòng)不僅受到5-HTT的控制，還受到5-羥色胺受體(5-HTR)的控制。人類5-HT有7種類型的受體，每一種類型又分為若干亞型，它們對(duì)特異激動(dòng)劑和拮抗劑的選擇不同[22]。5-HTR 2A、2C受體是與磷脂酶相關(guān)的G蛋白偶聯(lián)受體，分布于海馬、齒輪回和外血小板等處，其可能與精神障礙、人格特征等有一定的關(guān)系[23，24]。5-HTR 2A、2C作為5-HT的受體，同時(shí)參與人類許多精神活動(dòng)和多種精神藥物的作用機(jī)制。V.E.Golimbet[25]在169名被確診為冠心病的病人中進(jìn)行5-HTR2A、2C受體基因多態(tài)性和抑郁癥以及它的嚴(yán)重性進(jìn)行關(guān)聯(lián)性分析并充分考慮引發(fā)冠心病的重要因素以及個(gè)人焦慮。表明在等位基因G多態(tài)性1438A/G基因型存在時(shí)，冠心病病人抑郁癥的嚴(yán)重性會(huì)增加；在中度和重度抑郁癥中，等位基因G攜帶者比AA的基因型高2.4倍；在中度和重度抑郁癥中，在病原性因素存在時(shí)，等位基因G攜帶者高出其它基因型幾乎4倍。

3 討論

患者報(bào)告結(jié)局、生命質(zhì)量可以反映患者的健康相關(guān)生命質(zhì)量，具體表現(xiàn)在患者的生理、心理及社會(huì)健康狀況，從概念上可以看出，生理和心理是PRO/QOL的重要組成部分，基因是影響個(gè)體生理和心理的基礎(chǔ)，同樣，基因多態(tài)性也影響著PRO/QOL[26]。

冠心病的發(fā)生發(fā)展與ApoE和 LTA基因多態(tài)性有關(guān)。ApoE能夠調(diào)節(jié)血脂，血脂的異常是冠心病的危險(xiǎn)因素，韓旭、歐陽濤、Song等證明了ApoEε4等位基因是冠心病的危險(xiǎn)因素；Ozaki等發(fā)現(xiàn)LTA是心肌梗塞的危險(xiǎn)因素；盛海輝等人認(rèn)為，只有ApoE和LTA基因與冠心病存在相對(duì)比較確定的關(guān)聯(lián)性，其他的基因均存在或多或少的爭議。ApoE和 LTA基因多態(tài)性影響著冠心病的發(fā)生發(fā)展，可以說影響著冠心病患者報(bào)告結(jié)局的生理因素，從而影響著冠心病患者的生命質(zhì)量。

冠心病患者的情緒受ApoE、5HTT和5-HTR2A、2C受體基因多態(tài)性影響。季衛(wèi)東等發(fā)現(xiàn)ApoEε4等位基因在冠心病伴抑郁者出現(xiàn)的頻率顯著高于其他組，戚厚興、呂俊等人的研究表明，ApoEε4等位基因在冠心病患者的焦慮情緒中有重要作用；5-HT是調(diào)節(jié)人情緒的一種重要神經(jīng)遞質(zhì)，其活動(dòng)受到5-HTT的控制和5-HTR2A、2C受體的影響，陳桃林等人認(rèn)為5-HTT基因的多態(tài)性對(duì)患者的焦慮癥、情緒障礙、強(qiáng)迫癥發(fā)生率有較大的影響。V.E.Golimbet等人在169名被確診為冠心病的病人中發(fā)現(xiàn)5-HTR2A、2C受體基因多態(tài)性和抑郁癥以及它的嚴(yán)重性存在關(guān)聯(lián)性。ApoE、5HTT和5-HTR2A、2C受體基因多態(tài)性影響著冠心病的情緒因素，可以說影響著冠心病患者報(bào)告結(jié)局中的心理因素，從而影響著冠心病患者的生命質(zhì)量。

除了上述的影響生命質(zhì)量有關(guān)的基因，國內(nèi)外還有部分學(xué)者進(jìn)行過生命質(zhì)量和COMT、與細(xì)胞因子有關(guān)的等基因的研究。鑒于COMT等基因在國內(nèi)外研究較少或存在爭議或沒有結(jié)合冠心病患者，故在以上的研究中沒有提到。陳桃林等人[21]表明兒茶酚胺類對(duì)認(rèn)知和情緒加工有重要的調(diào)節(jié)功能，調(diào)控兒茶酚胺的物質(zhì)是兒茶酚胺轉(zhuǎn)移酶(COMT)，COMT基因應(yīng)該也影響患者的情緒。M.A.G.Sprangers等人[27]通過總結(jié)表明COMT基因與各種疼痛有一定的關(guān)系，催產(chǎn)素有關(guān)的基因和羥色胺、多巴胺能通路有關(guān)的基因在生命質(zhì)量的社會(huì)功能方面有重要影響。D.Schoormans等人[28]經(jīng)過實(shí)驗(yàn)證明和細(xì)胞因子有關(guān)的基因與患有馬凡氏綜合征慢性病患者生命質(zhì)量中的心理健康有密切關(guān)系，尤其是生命質(zhì)量中的心理綜合得分低的慢性病患者，其CXCL9和CXCL11等與細(xì)胞因子有關(guān)的基因表達(dá)會(huì)增加。在今后的冠心病患者報(bào)告結(jié)局/生命質(zhì)量研究中，這些基因也應(yīng)逐步加入研究范疇。

綜上所述，本研究初步顯示了ApoE、LTA、5HTT和5-HTR2A、2C受體基因多態(tài)性影響冠心病的發(fā)生、發(fā)展及冠心病患者的情緒，它們很可能影響冠心病患者報(bào)告結(jié)局/生命質(zhì)量，值得進(jìn)一步探討。探索冠心病生命質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)基因型對(duì)闡明影響冠心病生命質(zhì)量的分子機(jī)制和從分子水平上提高冠心病的生命質(zhì)量具有指導(dǎo)意義。