許健 張頌 章遠(yuǎn)江 金科

[摘要] 目的 探討甲狀腺乳頭狀癌Ki-67、BRAF、Galectin-3的表達(dá)與中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系。 方法 將168例甲狀腺乳頭狀癌根據(jù)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況分為淋巴結(jié)無(wú)轉(zhuǎn)移組（n=76）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1個(gè)組（n=40）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移≥2個(gè)組（n=52），采用免疫組化法檢測(cè)Ki-67、BRAF、Galectin-3在各組中的表達(dá)，并進(jìn)行比較。 結(jié)果 Ki-67在淋巴結(jié)無(wú)轉(zhuǎn)移組中陽(yáng)性率為51.3%，在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1個(gè)組中為72.5%，在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移≥2個(gè)組中為90.4%。Ki-67陽(yáng)性率在各組間均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=4.8485、21.3767、5.0336，P均<0.05），且隨著淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)的增加，陽(yáng)性率升高（P<0.05）。BRAF在淋巴結(jié)無(wú)轉(zhuǎn)移組中陽(yáng)性率為42.1%，在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1個(gè)組中為62.5%，在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移≥2個(gè)組中為82.7%。BRAF陽(yáng)性率在各組間均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=4.3616、20.9635、4.7808，P均<0.05），且隨著淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)的增加，陽(yáng)性率升高（P<0.05）。Galectin-3在淋巴結(jié)無(wú)轉(zhuǎn)移組中陽(yáng)性率為73.7%，在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1個(gè)組中為90.0%，在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移≥2個(gè)組中為94.2%。Galectin-3陽(yáng)性率在淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移各組中均較淋巴結(jié)無(wú)轉(zhuǎn)移組中為高（χ2=4.2516、8.8428，P均<0.05），但在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)不同的兩組中無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=0.5757，P>0.05）。 結(jié)論 甲狀腺乳頭狀癌Ki-67、BRAF、Galectin-3的表達(dá)與中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，Ki-67、BRAF、Galectin-3高表達(dá)者更易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。故Ki-67、BRAF、Galectin-3可作為預(yù)測(cè)甲狀腺乳頭狀癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要腫瘤標(biāo)志物。

[關(guān)鍵詞] 甲狀腺乳頭狀癌;Ki-67;BRAF;Galectin-3;淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

[中圖分類(lèi)號(hào)] R736.1? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2020）02-0027-04

Relationship between expression of Ki-67，BRAF and Galectin-3 in papillary thyroid carcinoma and lymph node metastasis

XU Jian1? ?ZHANG Song2? ?ZHANG Yuanjiang1? ?JIN Ke1

1.Department of Breast and Thyroid Surgery，No.2 People's Hospital of Changshu City in Jiangsu Province，Changshu 215500，China;2.Changshu Medicine Examination Institute in Jiangsu Province，Changshu? ?215500，China

[Abstract] Objective To investigate the relationship between the expression of Ki-67， BRAF and Galectin-3 in papillary thyroid carcinoma and lymph node metastasis in central region. Methods One hundred and sixty-eight cases of thyroid papillary carcinoma were divided into the lymph node metastasis=0 group（n=76），lymph node metastasis=1 group（n=40） and lymph node metastasis≥2 group（n=52）according to status of central lymph node metastasis. Immunohistochemistry was applied to determine and compare the expression of Ki-67，BRAF， and Galectin-3 in three groups. Results The positive rates of Ki-67 were 51.3% in the lymph node metastasis=0 group，72.5% in the lymph node metastasis=1 group，and 90.4% in the lymph node metastasis≥2 group. The positive rates of Ki-67 were statistically different among the groups（χ2=4.8485，21.3767，5.0336，P<0.05），and the positive rate was increased with the increase of lymph node metastasis（P<0.05）. The positive rates of BRAF were 42.1% in the lymph node metastasis=0 group，62.5% in the lymph node metastasis=1 group， and 82.7% in the lymph node metastasis≥2 group. The positive rates of BRAF were statistically different among the groups（χ2=4.3616，20.9635，4.7808，P<0.05），and the positive rate was increased with the increase of lymph node metastasis（P<0.05）. The positive rates of Galectin-3 were 73.7% in the lymph node metastasis=0 group，90.0% in the lymph node metastasis=1 group，and 94.2% in the lymph node metastasis≥2 group. The positive rates of Galectin-3 were higher in the groups with lymph node metastasis than in the lymph node metastasis=0 group（χ2=4.2516，8.8428，both P<0.05），but there was no statistical difference in the two groups with different number of lymph node metastasis（χ2=0.5757，P>0.05）. Conclusion The expression of Ki-67， BRAF and Galectin-3 in papillary thyroid carcinoma is closely related with lymph node metastasis in central region. Lymph node metastasis is more likely to occur in patients with high expression of Ki-67，BRAF and Galectin-3. Therefore，Ki-67，BRAF，and Galectin-3 can be used as important tumor markers for predicting lymph node metastasis of papillary thyroid carcinoma.

[Key words] Papillary thyroid carcinoma; Ki-67; BRAF; Galectin-3; Lymph node metastasis

甲狀腺癌是臨床常見(jiàn)的惡性腫瘤，乳頭狀癌是甲狀腺癌中最常見(jiàn)的類(lèi)型，惡性程度不高，但易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，常首先轉(zhuǎn)移至中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)，因此中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況是影響甲狀腺乳頭狀癌預(yù)后的重要指標(biāo)[1]。Ki-67是目前較為肯定的核增殖標(biāo)志物，與腫瘤細(xì)胞的異常增殖關(guān)系密切[2]。BRAF與Galectin-3的高表達(dá)均預(yù)示著腫瘤有較強(qiáng)的侵襲性，與腫瘤的浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[3，4]。但甲狀腺乳頭狀癌中Ki-67、BRAF、Galectin-3的表達(dá)與淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移是否有關(guān)尚未明確。本研究擬通過(guò)免疫組化方法，探討甲狀腺乳頭狀癌Ki-67、BRAF、Galectin-3的表達(dá)情況與中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性，從而為預(yù)測(cè)甲狀腺乳頭狀癌的淋巴轉(zhuǎn)移及預(yù)后分析等提供依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年2月～2018年2月我院行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃的甲狀腺乳頭狀癌患者共168例，其中男52例，女116例，年齡21～82歲，平均（42.1±17.8）歲，病程1 d～12年，術(shù)前FT3、FT4、TSH、甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（TPOAb）均在正常范圍，術(shù)前常規(guī)檢查排除腫瘤有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，手術(shù)方式為甲狀腺癌根治術(shù)（甲狀腺腺葉切除+中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃），術(shù)后病理證實(shí)均為甲狀腺乳頭狀癌。腫瘤病灶術(shù)后常規(guī)進(jìn)行免疫組化檢測(cè)Ki-67、BRAF、Galectin-3的表達(dá)情況，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)術(shù)后常規(guī)病理檢測(cè)腫瘤轉(zhuǎn)移情況。所有168例甲狀腺乳頭狀癌病例根據(jù)術(shù)后中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)病理檢測(cè)腫瘤轉(zhuǎn)移情況分為淋巴結(jié)無(wú)轉(zhuǎn)移組（共76例）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1個(gè)組（共40例）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移≥2個(gè)組（共52例）。本研究獲得我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)及患者知情同意。

1.2 方法

1.2.1 免疫組化主要試劑? 鼠抗人單克隆抗體Ki-67（產(chǎn)品編號(hào)：MAB-0672）、兔抗人單克隆抗體BRAF （產(chǎn)品編號(hào)：RMA-0839）、鼠抗人單克隆抗體Galectin-3（產(chǎn)品編號(hào)：MAB-0783）均購(gòu)自福州邁新生物技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司。SP檢測(cè)試劑盒購(gòu)自福州邁新生物技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司，產(chǎn)品編號(hào)：KIT-9720。DAB顯色試劑盒購(gòu)自福州邁新生物技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司，產(chǎn)品編號(hào)：DAB-4032。

1.2.2 免疫組化檢測(cè)方法? 用10%甲醛溶液固定甲狀腺癌標(biāo)本24 h，然后石蠟包埋，制作4 μm厚連續(xù)切片。免疫組化操作步驟：①石蠟切片60℃烤片60 min，脫蠟、水化，PBS浸泡5 min;②3% H2O2室溫孵育10 min，蒸餾水沖洗，PBS浸泡;③檸檬酸緩沖液微波抗原修復(fù);④正常山羊血清（PBS稀釋至5%）封閉，室溫孵育10 min;⑤分別滴加一抗Ki-67、BRAF、Galectin-3， 37℃孵育1 h，然后PBS沖洗3次;⑥滴加適當(dāng)比例稀釋的生物素標(biāo)記的二抗，37℃孵育10 min，PBS沖洗3次;⑦滴加適當(dāng)比例稀釋的辣根酶標(biāo)記的鏈霉卵白素工作液，37℃孵育10 min，PBS沖洗3次;⑧顯色劑顯色（DAB），20 min;⑨自來(lái)水充分沖洗，蘇木素復(fù)染，梯度酒精脫水干燥，二甲苯透明，中性樹(shù)膠封片。用已知陽(yáng)性的組織切片作陽(yáng)性對(duì)照，用PBS液代替一抗作陰性對(duì)照。

1.3 免疫組化結(jié)果陽(yáng)性判斷

參考Beesley分級(jí)[5]方法，按照陽(yáng)性細(xì)胞所占百分比確定免疫組化結(jié)果陰性或陽(yáng)性。具體方法為：每張免疫組化切片隨機(jī)取4個(gè)高倍視野，當(dāng)細(xì)胞質(zhì)和（或）細(xì)胞核見(jiàn)到棕黃色顆粒分布為陽(yáng)性細(xì)胞，計(jì)算陽(yáng)性細(xì)胞所占百分比，當(dāng)陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)<10%時(shí)計(jì)為陰性（-），陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)≥10%時(shí)計(jì)為陽(yáng)性（+）。

1.4 觀察指標(biāo)

甲狀腺乳頭狀癌術(shù)中常規(guī)行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，觀察中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)腫瘤轉(zhuǎn)移情況，并根據(jù)淋巴結(jié)腫瘤轉(zhuǎn)移數(shù)目不同分為淋巴結(jié)無(wú)轉(zhuǎn)移組、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1個(gè)組、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移≥2個(gè)組。采用免疫組化檢測(cè)方法觀察甲狀腺乳頭狀癌病灶中Ki-67、BRAF、Galectin-3的表達(dá)情況。觀察并分析Ki-67陽(yáng)性率、BRAF陽(yáng)性率、Galectin-3陽(yáng)性率在三組中的高低。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用STATA12.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 Ki-67在各組中的表達(dá)陽(yáng)性率比較

Ki-67陽(yáng)性表達(dá)部位位于細(xì)胞核，陽(yáng)性細(xì)胞見(jiàn)棕黃色顆粒分布。Ki-67在本組甲狀腺乳頭狀癌中總的陽(yáng)性率為68.5%，在淋巴結(jié)無(wú)轉(zhuǎn)移組中的陽(yáng)性率為51.3%，在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1個(gè)組中的陽(yáng)性率為72.5%，在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移≥2個(gè)組中的陽(yáng)性率為90.4%。Ki-67的陽(yáng)性率在淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移各組中均較淋巴結(jié)無(wú)轉(zhuǎn)移組中為高（P<0.05），并且隨著淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目的增加，陽(yáng)性率升高（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 BRAF在各組中的表達(dá)陽(yáng)性率比較

BRAF陽(yáng)性表達(dá)部位位于細(xì)胞質(zhì)，陽(yáng)性細(xì)胞見(jiàn)棕黃色顆粒分布。BRAF在本組甲狀腺乳頭狀癌中總的陽(yáng)性率為59.5%，在淋巴結(jié)無(wú)轉(zhuǎn)移組中的陽(yáng)性率為42.1%，在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1個(gè)組中的陽(yáng)性率為62.5%，在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移≥2個(gè)組中的陽(yáng)性率為82.7%。BRAF的陽(yáng)性率在淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移各組中均較淋巴結(jié)無(wú)轉(zhuǎn)移各組中為高（P<0.05），并且隨著淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目的增加，陽(yáng)性率升高（P<0.05）。見(jiàn)表2。

表2? ?BRAF在各組中的表達(dá)陽(yáng)性率比較

注：1）淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1個(gè)組BRAF陽(yáng)性率與淋巴結(jié)無(wú)轉(zhuǎn)移組相比：χ2=4.3616，P=0.037;2）淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移≥2個(gè)組BRAF陽(yáng)性率與淋巴結(jié)無(wú)轉(zhuǎn)移組相比：χ2=20.9635，P=0.000;3）淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移≥2個(gè)組BRAF陽(yáng)性率與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1個(gè)組相比：χ2=4.7808，P=0.029

2.3 Galectin-3在各組中的表達(dá)陽(yáng)性率比較

Galectin-3陽(yáng)性表達(dá)部位位于細(xì)胞質(zhì)，陽(yáng)性細(xì)胞見(jiàn)棕黃色顆粒分布。Galectin-3在本組甲狀腺乳頭狀癌中總的陽(yáng)性率為83.9%，在淋巴結(jié)無(wú)轉(zhuǎn)移組中的陽(yáng)性率為73.7%，在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1個(gè)組中的陽(yáng)性率為90.0%，在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移≥2個(gè)組中的陽(yáng)性率為94.2%。Galectin-3的陽(yáng)性率在淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移各組中均較淋巴結(jié)無(wú)轉(zhuǎn)移組中為高（P<0.05），但在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目不同的兩組中無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。見(jiàn)表3。

表3? ?Galectin-3在各組中的表達(dá)陽(yáng)性率比較

注：1）淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1個(gè)組Galectin-3陽(yáng)性率與淋巴結(jié)無(wú)轉(zhuǎn)移組相比：χ2=4.2516，P=0.039;2）淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移≥2個(gè)組Galectin-3陽(yáng)性率與淋巴結(jié)無(wú)轉(zhuǎn)移組相比：χ2=8.8428，P=0.003;3）淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移≥2個(gè)組Galectin-3陽(yáng)性率與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1個(gè)組相比：χ2=0.5757，P=0.448

3 討論

異常增殖與轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)是惡性腫瘤的特征，甲狀腺乳頭狀癌是臨床常見(jiàn)腫瘤，一般預(yù)后較好，但易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。甲狀腺乳頭狀癌的成功治療主要依賴(lài)早期診斷、合適的手術(shù)和術(shù)后相關(guān)治療。研究表明，明確腫瘤的生物學(xué)信息，對(duì)于惡性腫瘤的診斷、治療和預(yù)后判斷有著極為重要的意義[6，7]。

Ki-67抗原最早是1983年由德國(guó)學(xué)者Gerdes在霍奇金淋巴瘤源性細(xì)胞系中使用鼠單克隆抗體抗核抗原的研究中發(fā)現(xiàn)，隨后以Gerdes所在學(xué)校名稱(chēng)Kiel University命名，其在細(xì)胞周期的G1期開(kāi)始表達(dá)，在S期和G2期表達(dá)增加，在M期達(dá)到高峰，有絲分裂結(jié)束后迅速降解，且不表達(dá)于DNA修復(fù)狀態(tài)的細(xì)胞，是目前較為肯定的核增殖標(biāo)記物，被認(rèn)為是較理想的代表細(xì)胞增殖活性的抗原[8，9]。Ki-67蛋白的表達(dá)可反映腫瘤細(xì)胞活性，與惡性腫瘤的發(fā)展、轉(zhuǎn)移和預(yù)后高度相關(guān)[10]。中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)是甲狀腺淋巴引流的第一站，是甲狀腺乳頭狀癌最易轉(zhuǎn)移的部位，甲狀腺癌根治術(shù)一般都要清掃中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)，因此中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況便成為甲狀腺乳頭狀癌治療及預(yù)后判斷最重要的指標(biāo)之一，但甲狀腺乳頭狀癌中Ki-67的表達(dá)與中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是否有關(guān)尚未明確。本研究結(jié)果顯示，甲狀腺乳頭狀癌Ki-67表達(dá)水平與中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況密切相關(guān)（P<0.05），Ki-67的陽(yáng)性率隨著淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目的增加而升高（P<0.05）。分析其中原因，認(rèn)為腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是與腫瘤細(xì)胞的增殖活性密切相關(guān)的，Ki-67是與細(xì)胞增殖相關(guān)的核抗原，故Ki-67高表達(dá)者腫瘤細(xì)胞增殖快，惡性度高，更易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

BRAF又名鼠類(lèi)肉瘤濾過(guò)性毒菌致癌同源體B1，是RAF基因家族的成員之一，位于人染色體7q34，BRAF是RET和RAS的下游蛋白激酶。BRAF是目前研究較熱的癌基因，BRAF在甲狀腺乳頭狀癌中表達(dá)率達(dá)50%，但在甲狀腺良性腫瘤中不表達(dá)[11，12]，這與本實(shí)驗(yàn)結(jié)果BRAF陽(yáng)性率59.5%相比稍低。有研究報(bào)道在腸癌中BRAF高表達(dá)的腫瘤細(xì)胞侵襲力強(qiáng)，容易浸潤(rùn)周?chē)M織，臨床病理分期高[13]。與之相似，BRAF在甲狀腺乳頭狀癌的生長(zhǎng)、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移過(guò)程中也可能發(fā)揮著重要作用。由本研究可知，BRAF陽(yáng)性率在無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1個(gè)組、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移≥2個(gè)組中分別為42.1%、62.5%、82.7%，隨著淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)的增加，BRAF陽(yáng)性率升高（P<0.05）。因此，BRAF高表達(dá)的甲狀腺乳頭狀癌確實(shí)預(yù)示著更高的侵襲性，更易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

腫瘤細(xì)胞的黏附性在侵襲和轉(zhuǎn)移中起著極為重要的作用。分子水平的研究顯示，Galectin-3與腫瘤分化、侵襲能力密切相關(guān)[14]。Galectin-3中文名半乳糖凝素3，是一個(gè)31 kD的β半乳糖蛋白，屬于植物血凝素家族，位于染色體1p13，是一種細(xì)胞凝集素，主要與細(xì)胞內(nèi)的糖蛋白、細(xì)胞表面分子和胞外基質(zhì)蛋白作用，可調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞增殖、黏附、侵襲和凋亡[15]。有報(bào)道甲狀腺乳頭狀癌中存在強(qiáng)且彌漫性的Galectin-3免疫組化染色，良性甲狀腺結(jié)節(jié)Galectin-3表達(dá)很低，而正常甲狀腺組織未檢測(cè)到Galectin-3的表達(dá)[16，17]，這與本研究中甲狀腺乳頭狀癌Galectin-3總的陽(yáng)性率高達(dá)83.9%是一致的。Galectin-3高表達(dá)的腫瘤細(xì)胞往往預(yù)示著更高的侵襲性，易發(fā)生轉(zhuǎn)移。由本研究可知，Galectin-3的陽(yáng)性率在淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移的兩組中均較淋巴結(jié)無(wú)轉(zhuǎn)移組中為高（P<0.05），但在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目不同的兩組中并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。分析產(chǎn)生這一結(jié)果的原因可能是：①甲狀腺乳頭狀癌中Galectin-3的表達(dá)增多，分布于整個(gè)細(xì)胞表面，增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞與基底膜和基質(zhì)的黏附，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞向基底膜和基質(zhì)浸潤(rùn)，使腫瘤細(xì)胞的遷徙能力增強(qiáng)，故更易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移;②本研究中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目不同的兩組中Galectin-3的陽(yáng)性率并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），這可能與樣本量較少有關(guān)，需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量并從基因水平進(jìn)行研究。

綜上所述，甲狀腺乳頭狀癌Ki-67、BRAF、Galectin-3的表達(dá)情況與中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。甲狀腺乳頭狀癌Ki-67、BRAF、Galectin-3高表達(dá)者更易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，腫瘤細(xì)胞惡性程度更高，術(shù)后更易出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，因此這類(lèi)甲狀腺乳頭狀癌患者在術(shù)后的激素抑制治療中TSH應(yīng)該控制在更低的水平，從而降低腫瘤的復(fù)發(fā)幾率，且應(yīng)該更加密切的隨訪復(fù)查，一旦發(fā)現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)可及時(shí)治療。因此，在甲狀腺乳頭狀癌的臨床診治中，檢測(cè)Ki-67、BRAF、Galectin-3有助于了解腫瘤的轉(zhuǎn)移傾向，評(píng)估腫瘤的生物學(xué)行為及預(yù)后，對(duì)指導(dǎo)治療和提高療效有重要意義。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Viola D，Materazzi G，Valerio L，et al. Prophylactic central compartment lymph node dissection in papillary thyroid carcinoma：Clinical implications derived from the first prospective randomized controlled single institution study[J]. J Clin Endocrinol Metab，2015，100（4）：1316-1324.

[2] Chierico L，Rizzello L，Guan L，et al. The role of the two splice variants and extranuclear pathway on Ki-67 regulation in non-cancer and cancer cells[J]. PLoS One，2017， 12（2）：171-183.

[3] Strickler JH，Wu C，Bekaii-Saab T. Targeting BRAF in metastatic colorectal cancer：Maximizing molecular approaches[J]. Cancer Treat Rev，2017，60（1）：109-119.

[4] Wu KL，Huang EY，Yeh WL，et al. Synergistic interaction between galectin-3 and carcinoembryonic antigen promotes colorectal cancer metastasis[J]. Oncotarget，2017， 8（37）：61935-61943.

[5] Beesley MF，Mclaren KM. Cytokeratin 19 and galectin-3 immunohistochemistry in the differential diagnosis of solitary thyroid nodules[J]. Histopathology，2002，41（3）：236-243.

[6] Zhao Y，Chung M，Johnson BA，et al. Hierarchical feature selection incorporating known and novel biological information：Identifying genomic features related to prostate cancer recurrence[J]. J Am Stat Assoc，2016， 111（516）：1427-1439.

[7] 王娜，徐小艷，申洪，等. NEDD9、Ki67、P53聯(lián)合檢測(cè)對(duì)胃癌的早期診斷和惡性程度評(píng)估的價(jià)值[J]. 實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2017，33（12）：1961-1965.

[8] Sobecki M，Mrouj K，Colinge J，et al. Cell-cycle regulation accounts for variability in Ki-67 expression levels[J].Cancer Res，2017，77（10）：2722-2734.

[9] 李娟，顧笑梅，李宗濤. 同源異型框轉(zhuǎn)錄因子-2、細(xì)胞角蛋白7、細(xì)胞角蛋白20及Ki-67蛋白在原發(fā)性卵巢癌及轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌組織中的表達(dá)及臨床意義[J].中國(guó)臨床醫(yī)生雜志，2018，46（5）：605-607.

[10] Sun Y，Lohse C，Smyrk T，et al. The influence of tumor stage on the prognostic value of Ki-67 index and mitotic count in small intestinal neuroendocrine tumors[J]. Am J Surg Pathol，2018，42（2）：247-255.

[11] Haymart MR. Is BRAF V600E mutation the explanation for age-associated mortality risk in patients with papillary thyroid cancer？[J].J Clin Oncol，2018，36（5）：433-434.

[12] Hahn SY，Kim TH，Ki CS，et al. Ultrasound and clinicopathological features of papillary thyroid carcinomas with BRAF and TERT promoter mutations[J]. Oncotarget，2017， 8（65）：108946-108957.

[13] Tong K，Pellon-Cardenas O，Sirihorachai VR，et al. Degree of tissue differentiation dictates susceptibility to BRAF-driven colorectal cancer[J]. Cell Rep，2017，21（13）：3833-3845.

[14] Ajani JA，Estrella JS，Chen Q，et al. Galectin-3 expression is prognostic in diffuse type gastric adenocarcinoma，confers aggressive phenotype，and can be targeted by YAP1/BET inhibitors[J]. Br J Cancer，2018，118（1）：52-61.

[15] Fortuna-Costa A，Gomes AM，Kozlowski EO，et al. Extracellular galectin-3 in tumor progression and metastasis[J]. Front Oncol，2014，4（2）：138-147.

[16] 張素芳，薛恩生，葉琴，等. TI-RADS聯(lián)合細(xì)胞學(xué)Galectin-3、HBME-1檢測(cè)對(duì)甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)的診斷價(jià)值[J]. 中國(guó)超聲醫(yī)學(xué)雜志，2018，34（5）：395-398.

[17] Sumana BS，Shashidhar S，Shivarudrappa AS. Galectin-3 immunohistochemical expression in thyroid neoplasms[J]. J Clin Diagn Res，2015，9（11）：EC07-11.

（收稿日期：2019-09-19）