邱紫菡，蔣欣辰，Deepak Bhandari，吳屹哲，華杜鵑，高武，黃金平

（湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬隨州醫(yī)院，湖北 隨州 441300）

痛風(fēng)是由于嘌呤代謝障礙導(dǎo)致高尿酸血癥，并由此引起急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎反復(fù)發(fā)作的疾病，是一種以自限性和劇烈疼痛為特點(diǎn)的無(wú)菌性炎癥[1-2]。我國(guó)慢性腎臟?。╟hronic kidney disease,CKD）患者中的高尿酸血癥患病率為36.6%～50.0%，隨CKD 進(jìn)展其患病率顯著升高，且高尿酸血癥是CKD 進(jìn)展的重要危險(xiǎn)因素[3-5]，合并高尿酸血癥的CKD 患者痛風(fēng)急性發(fā)作對(duì)患者生存質(zhì)量也有極大的影響。終末期腎病患者體內(nèi)的微炎癥狀態(tài)是增加患者病死率的重要原因。本研究旨在探討腹膜透析和血液透析對(duì)尿毒癥合并高尿酸血癥患者痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作的影響，從而為該類(lèi)患者選擇合適的透析方式提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月—2018年5月湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬 隨州醫(yī)院尿毒癥合并高尿酸血癥患者98 例作為研究 對(duì)象。其中，男性53 例，女性45 例；平均年齡（52.83± 20.72）歲；透析時(shí)間1～5年。血液透析患者51 例（HD組）。其中，男性28 例，女性23 例；平均年齡（53.21± 20.42）歲。腹膜透析患者47 例（PD 組）。其中，男性 25 例，女性22 例；平均年齡（52.35±21.83）歲。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)2012年全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）修訂的慢性腎臟病定義及分期方法，選取CKD 5 期接受血液透析或腹膜透析患者；②合并高尿酸血癥，即男性血尿酸≥7 mg/dl，女性≥6 mg/dl，開(kāi)始隨訪時(shí)處于痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎間歇期；③腹膜透析或血液透析治療方式未發(fā)生變更；④疾病加劇因素已得到有效控制，如電解質(zhì)紊亂、酸中毒、高血壓、感染等；⑤無(wú)嚴(yán)重的心、腦、肝及腫瘤病史患者；⑥年齡＞20 歲，＜80 歲；⑦能配合研究治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有腎移植手術(shù)史；②有嚴(yán)重心力衰竭等心腦血管疾??；③有嚴(yán)重精神障礙或傳染性疾?。虎芡达L(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作期；⑤妊娠及哺乳期患者；⑥飲酒及未控制低嘌呤飲食 患者。

1.3 治療方案

HD 組：患者采用碳酸氫鹽透析，低分子肝素鈉抗凝，3 次/周，4 h/次，透析血流量為200～270 ml/min，透析液流量為500 ml/min。透析機(jī)為AK95 型（瑞典Gambro公司），透析器采用CT-190G空心纖維透析器（美國(guó)Baxter 公司），透析器膜面積1.9 m2。PD 組：患者采用PD-2 1.5%或2.5%腹膜透析液（含1.5%或2.5%葡萄糖，廣州百特醫(yī)療有限公司），交換透析液為6～8 L，3～4 次/d。HD 組與PD 組患者均給予非布司他，40 mg/d 降尿酸，依據(jù)病情給予促紅素、鐵劑糾正貧血、骨化三醇防治腎性骨病及對(duì)癥支持治療。

1.4 觀察指標(biāo)及測(cè)量方法

納入所有患者基線資料，包括性別、年齡、透析齡、體重指數(shù)、血壓、空腹血糖、血尿酸（SUA）、血紅蛋白、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-1（IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、血肌酐水平及尿素清除指數(shù)（Kt/V）。所有患者均隨訪6 個(gè)月，每個(gè)月測(cè)量1 次患者CRP、IL-6、IL-1β、TNF-α、SUA 的濃度。隨訪結(jié)束后計(jì)算每位患者的7次炎癥因子及SUA 的平均水平。按照美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）與歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）2015年發(fā)布的痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的最新診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，統(tǒng)計(jì)所有患者在隨訪期間發(fā)生急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的例數(shù)，根據(jù)患者是否有痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作分為發(fā)作組（A 組）和未發(fā)作組（NA 組），分別比較HD 與PD 組、A 組與NA組間微炎癥因子水平。記錄隨訪期間HD 和PD 組各患者急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)生的次數(shù)，按照其發(fā)生次數(shù)分為0 次、1 或2 次、3 或4 次、≥5 次4 個(gè)等級(jí)，比較HD 和PD 組患者急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作例數(shù)的差異。

應(yīng)用免疫比濁法測(cè)定兩組患者血漿樣本中CRP（德靈公司CRP 試劑，產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)號(hào)：YZB/GEM0003），用全自動(dòng)生化分析儀（美國(guó)Beckman 公司AU5811）進(jìn)行分析；采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測(cè)3組患者血漿樣本中IL-1β、IL-6、TNF-α（ELISA 試劑盒，上海船夫生物科技有限公司），用EL×800酶標(biāo)儀（Bio-TekInstrument.INC）進(jìn)行分析；采用羅氏Modular DPP 全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)SUA、空腹血糖、血紅蛋白、血肌酐等指標(biāo)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料的比較采用秩和檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入和轉(zhuǎn)歸情況

納入患者98 例，51 例起始使用血液透析，47 例采用腹膜透析。隨訪期間死亡1 例（HD 組），失訪1例（PD 組）。2 例患者均予以剔除。

2.2 基線資料

HD 組與PD 組性別、年齡、透析齡、體重指數(shù)、血壓、空腹血糖、SUA、血紅蛋白、血肌酐、kt/V 指標(biāo)的基線水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

2.3 HD 組與PD 組患者微炎癥狀態(tài)的比較

PD 組各炎癥因子平均濃度與HD 組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），PD 組各炎癥因子平均濃度低，兩組患者SUA 平均水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。見(jiàn)表2。

2.4 A 組和NA 組患者微炎癥比較

隨訪結(jié)束后，兩組患者平均微炎癥因子水平比較，A 組各微炎癥因子平均水平較NA 組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者SUA 平均水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

2.5 HD 組與PD 組患者痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作的比較

隨訪期間，PD 組痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作次數(shù)高于HD 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-2.551，P=0.011）。見(jiàn)表4。

表1 HD 組、PD 組患者隨訪前的基線資料（±s）

表1 HD 組、PD 組患者隨訪前的基線資料（±s）

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表2 HD 組、PD 組7 次平均IL-6、IL-1β、CRP、TNF-α 濃度比較（±s）

表2 HD 組、PD 組7 次平均IL-6、IL-1β、CRP、TNF-α 濃度比較（±s）

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表3 A 組和NA 組患者7 次平均微炎癥因子濃度比較（±s）

表3 A 組和NA 組患者7 次平均微炎癥因子濃度比較（±s）

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表4 HD 組與PD 組患者痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎 急性發(fā)作的比較 例

3 討論

慢性腎衰竭是指由各種原因造成的慢性腎實(shí)質(zhì)損害，不能維持基本功能。尿毒癥為慢性腎衰竭的終末期。尿毒癥患者普遍存在的微炎癥狀態(tài)是一種機(jī)體在微生物、補(bǔ)體、內(nèi)毒素、免疫復(fù)合物等刺激下，表現(xiàn)為全身循環(huán)中炎性蛋白、炎癥細(xì)胞因子升高，繼而患者發(fā)生各種并發(fā)癥的非顯性炎癥狀態(tài)，是增加終末期腎病病死率的重要原因[7]。慢性腎衰竭微炎癥狀態(tài)的發(fā)生機(jī)制主要有：①慢性腎衰竭本身可引起免疫應(yīng)答反應(yīng)[8]；②慢性腎衰竭患者體內(nèi)抗氧化物質(zhì)丟失和谷胱甘肽過(guò)氧化酶活性降低，進(jìn)而導(dǎo)致機(jī)體氧化應(yīng)激增加；③腎素-血管緊張素-醛固酮（RASS）系統(tǒng)紊亂、脂代謝異常對(duì)炎癥因子的激活作用[10]；④衰竭的腎臟對(duì)炎癥細(xì)胞因子的清除能力下降。透析是目前治療慢性腎衰竭尿毒癥期的有效方案，可延長(zhǎng)患者生存期，減少并發(fā)癥發(fā)生率，且相比腎移植經(jīng)濟(jì)壓力較低[12]。但不同透析方式對(duì)機(jī)體微炎癥狀態(tài)影響存在差異，本研究發(fā)現(xiàn)，隨訪6 個(gè)月后PD 組各炎癥因子平均濃度較HD 組各炎癥因子平均濃度低。首先，雖然血液透析被認(rèn)為是目前臨床上清除尿毒癥患者體內(nèi)毒素最佳的治療措施，但受血液透析器自身孔徑大小的影響，其對(duì)hs-CRP、TNF-α 及IL-6 等大分子炎癥因子清除率較低[13-14]；其次有研究認(rèn)為血液透析本身與炎癥產(chǎn)生關(guān)系密切，血液透析時(shí)由于血液和透析膜之間的相互作用而引起中性粒細(xì)胞活化，從而增加炎癥細(xì)胞因子（如TNF-α，IL-1β，IL-6）的合成和釋放；另外，透析液質(zhì)量差，污染的透析液回滲到血液室，或中心靜脈置管等異物的存在都可引起尿毒癥透析患者微炎癥狀態(tài)[15]。而腹膜透析時(shí)患者血液不直接與透析液接觸，對(duì)人體血流動(dòng)力學(xué)影響小，接近超濾狀態(tài)，對(duì)機(jī)體大分子毒素有較高的清除能力。

痛風(fēng)的病理特征是血尿酸水平增高所引起的尿酸鹽結(jié)晶慢性沉積于關(guān)節(jié)及關(guān)節(jié)周?chē)?。尿酸鹽作為異物觸發(fā)機(jī)體的固有免疫，通過(guò)各種細(xì)胞因子及炎癥細(xì)胞的相互協(xié)同、誘生等作用，誘發(fā)痛風(fēng)的急性發(fā)作[16]。 但本研究中HD 和PD 組、A 和NA 組患者SUA 平均水平無(wú)差異，提示該研究中組間痛風(fēng)發(fā)作差異并非SUA 水平差異所致，可能與各組間微炎癥因子水平不同有關(guān)。由于慢性腎衰竭患者體內(nèi)大量的IL-1β、IL-6 等炎癥因子的表達(dá)，機(jī)體呈現(xiàn)微炎癥狀態(tài)。而表達(dá)的包括IL-1β、TNF-α、IL-6 及IL-8 在內(nèi)的多種細(xì)胞因子，是尿酸鹽晶體直接與單核巨噬細(xì)胞表面的TLR2 和TLR4 結(jié)合，進(jìn)而通過(guò)MYD88 接頭分子活化單核巨噬細(xì)胞內(nèi)的多種轉(zhuǎn)錄因子如NF-KB 的表達(dá)產(chǎn)物[17]，誘發(fā)痛風(fēng)的急性發(fā)作。CRP 是在肝臟合成的全身性炎癥反應(yīng)急性期時(shí)的非特異性標(biāo)志物，而血管緊張素Ⅱ?qū)ρ装Y因子起激活作用[10]，因此慢性腎衰竭狀態(tài)下機(jī)體會(huì)通過(guò)RASS 系統(tǒng)亢進(jìn)促進(jìn)CRP 的產(chǎn)生，導(dǎo)致痛風(fēng)的急性發(fā)作。本研究發(fā)現(xiàn)無(wú)論P(yáng)D 組或血液透析組，隨訪期間發(fā)生急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的患者較未發(fā)生急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者體內(nèi)微炎癥因子平均濃度高，說(shuō)明尿毒癥合并高尿酸血癥患者痛風(fēng)急性發(fā)作與微炎癥狀態(tài)密切相關(guān)；PD 組急性痛風(fēng)發(fā)生率比HD組急性痛風(fēng)發(fā)生率低，說(shuō)明腹膜透析可降低尿毒癥合并高尿酸血癥患者痛風(fēng)急性發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)，可能機(jī)制為腹膜透析患者體內(nèi)微炎癥狀態(tài)低于血液透析患者。此外，HD 可迅速降低血尿酸水平，打破機(jī)體原有的血-關(guān)節(jié)腔尿酸平衡及酸堿度平衡，導(dǎo)致沉積于關(guān)節(jié)腔內(nèi)痛風(fēng)石溶解，析出尿酸鹽結(jié)晶，誘發(fā)痛風(fēng)急性發(fā)作[18]。而腹膜透析對(duì)血尿酸水平清除較持續(xù)平穩(wěn)，對(duì)已形成的痛風(fēng)石影響程度小。

綜上所述，腹膜透析較血液透析能顯著降低尿毒癥合并高尿酸血癥患者體內(nèi)微炎癥狀態(tài)，從而減輕此類(lèi)患者痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的急性發(fā)作。但由于本研究樣本量較少，隨訪時(shí)間較短，結(jié)果可能會(huì)發(fā)生偏倚，目前仍需大樣本隨機(jī)對(duì)照研究腹膜透析治療是否可以改善尿毒癥患者微炎癥狀態(tài)，降低尿毒癥合并高尿酸血癥患者痛風(fēng)急性發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)，改善尿毒癥的痛風(fēng)等合并癥，提高患者生活質(zhì)量。