王 婷，田 莉

(西北婦女兒童醫(yī)院生殖中心，陜西 西安 710061)

隨著計(jì)劃生育政策的改變，越來(lái)越多的既往有過(guò)分娩史的婦女開(kāi)始計(jì)劃妊娠，其中有剖宮產(chǎn)史的婦女占很大比例，因此與既往剖宮產(chǎn)相關(guān)的孕產(chǎn)期問(wèn)題逐漸成為研究焦點(diǎn)，如瘢痕子宮再分娩方式分析[1-2]、胎盤(pán)前置[3]、胎盤(pán)植入[4]、宮外孕[5-6]等。但既往剖宮產(chǎn)史對(duì)于輔助生殖技術(shù)助孕結(jié)局的影響的相關(guān)研究目前還較少，因此，本研究的目的主要是針對(duì)前次剖宮產(chǎn)史是否會(huì)影響體外受精(in vitro fertilization, IVF)鮮胚移植周期的臨床妊娠率，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 患者資料

收集2015年1月1日至2018年3月30日期間在西北婦女兒童醫(yī)院生殖中心進(jìn)行IVF助孕治療的患者數(shù)據(jù)。通過(guò)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，共選取1 070例患者，既往有剖宮產(chǎn)史的患者作為剖宮產(chǎn)史組，既往有陰道分娩史的患者作為陰道分娩史組，比較兩組間因?qū)m腔積液取消新鮮移植的發(fā)生率，新鮮移植患者的臨床妊娠率、早期自然流產(chǎn)率及繼續(xù)妊娠率，見(jiàn)圖1。

圖1 患者分組及結(jié)局比較流程Fig.1 Process of patient grouping and outcome comparison

納入標(biāo)準(zhǔn)：①既往有1次或以上孕28周以上的陰道分娩史或剖宮產(chǎn)史；②年齡≤43歲；③新鮮取卵周期數(shù)≤3周期；④如截止時(shí)間段內(nèi)包含同一患者2次及以上周期，則選擇最后一周期數(shù)據(jù)納入研究；⑤既有剖宮產(chǎn)史又有陰道分娩史的患者，歸入剖宮產(chǎn)史組。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病史；②子宮發(fā)育畸形或子宮矯形手術(shù)后；③宮腔粘連分離術(shù)后；④有≥4cm子宮肌瘤者；⑤子宮內(nèi)膜異位癥及腺肌癥；⑥輸卵管造影提示輸卵管積水，未經(jīng)手術(shù)治療的患者。

1.2 方法

1.2.1 患者進(jìn)入周期前的檢查

所有患者進(jìn)入周期前均需進(jìn)行陰道B 超檢查，于月經(jīng)來(lái)潮第2～4 天進(jìn)行激素七項(xiàng)的測(cè)定，包括血清卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone, FSH)、黃體生成素(luteinizing hormone, LH)、雌二醇(estradiol, E2)、孕酮(progesterone, P)、泌乳素(prolactin，PRL)、睪酮(testosterone, T)、促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)的檢測(cè)，甲狀腺功能異?；蚣に禺惓Ｇ闆r，需予以調(diào)整或復(fù)查正常后方可進(jìn)入周期，持續(xù)存在的卵巢囊腫需到婦科就診排除惡性。所有患者進(jìn)周期前均行宮腔鏡檢查，宮腔異常問(wèn)題糾正后方可進(jìn)入周期。

1.2.2 方案及藥物選擇

根據(jù)患者具體情況選擇用藥方案，本中心常用方案包括：超長(zhǎng)方案、長(zhǎng)方案、超短方案及拮抗劑方案，根據(jù)患者年齡、體重、激素水平、竇卵泡數(shù)(antral follicle count, AFC)、既往治療情況，決定促排方案及促排劑量，促排藥物選用重組人促卵泡激素(果納芬，國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)S20110005；普利康，國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)S20110061)、尿促性素(國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)H10940097)、促性腺激素釋放激素拮抗劑(GnRH-ant)(思則凱，國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)H20140476)。

1.2.3 周期中監(jiān)測(cè)及處理

促排期間監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育及激素水平，根據(jù)情況調(diào)整藥量。直徑≥18mm的卵泡≥2枚，或直徑≥17mm的卵泡≥3枚時(shí)人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin, hCG)扳機(jī)，簡(jiǎn)稱(chēng)“夜針”，根據(jù)患者情況，hCG 選擇注射用重組人絨促性素(艾澤，國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)S20130091)250μg 或絨促性素(國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)H44020672)5 000～10 000 IU扳機(jī)。

1.2.4 取卵及移植

扳機(jī)后36h取卵，預(yù)計(jì)獲卵數(shù)≤5枚時(shí)Cook雙腔針取卵。取卵當(dāng)天男方取精，根據(jù)男方情況決定取精方式，選擇自排精或手術(shù)取精(睪丸穿刺或顯微取精)，根據(jù)精液情況決定IVF/單精子卵胞漿內(nèi)顯微注射(intracytoplasmic sperm injection, ICSI)受精。移植前一天復(fù)查陰道B超，明確有無(wú)宮腔積液。

體外培養(yǎng)72h后，第3天移植的患者根據(jù)胚胎形態(tài)學(xué)評(píng)分選擇評(píng)分最好的1～2枚胚胎進(jìn)行移植。胚胎培養(yǎng)至第5天的患者根據(jù)囊胚評(píng)分選擇最好的1～2枚囊胚進(jìn)行移植。助孕第1周期剖宮產(chǎn)史組移植1枚，陰道分娩史組建議移植1枚，第2～3周期根據(jù)胚胎/囊胚質(zhì)量及患者意愿移植1～2枚。

hCG日P≥1.5ng/mL時(shí)取消移植。監(jiān)排過(guò)程中B超下發(fā)現(xiàn)輸卵管積水，無(wú)論伴有或不伴宮腔積液，均以輸卵管積水因素取消新鮮移植，全胚冷凍，腹腔鏡下輸卵管積水結(jié)扎術(shù)后行凍融胚胎移植；促排過(guò)程中出現(xiàn)其他不宜妊娠的內(nèi)科疾病時(shí)取消新鮮移植。hCG日E2水平超過(guò)10 000pmol/mL時(shí)，預(yù)計(jì)獲卵數(shù)≥20枚時(shí)預(yù)防卵巢過(guò)度刺激綜合征(ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS)取消新鮮移植。移植前1天B超復(fù)查可見(jiàn)宮腔積液時(shí)取消新鮮移植。

1.2.5 黃體支持

取卵術(shù)當(dāng)日開(kāi)始黃體支持，應(yīng)用黃體酮60mg/d肌注，口服地屈孕酮20mg/d。

1.2.6 妊娠結(jié)局判斷

胚胎移植后14天、囊胚移植后12天測(cè)血清hCG，hCG＜0.1mIU/mL確定未妊娠，停用黃體支持藥物。0.1mIU/mL ＜hCG ＜50mIU/mL 時(shí)隔日復(fù)查hCG，繼續(xù)黃體支持，根據(jù)血清h C G 變化明確妊娠情況。hCG≥50mIU/mL時(shí)確定生化妊娠，移植后28天、35天進(jìn)行B超檢查，B超下見(jiàn)孕囊可明確臨床妊娠，正常情況下繼續(xù)黃體支持至移植后70天逐漸減量停藥。宮外可見(jiàn)孕囊的計(jì)為異位妊娠，轉(zhuǎn)婦科住院治療。

1.2.7 妊娠后隨訪

移植后3個(gè)月電話隨訪早期妊娠情況，登記早期妊娠流產(chǎn)等情況。孕12周內(nèi)的臨床妊娠丟失記為早期流產(chǎn)；正常妊娠至12周后記為繼續(xù)妊娠。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()或百分?jǐn)?shù)（%）表示，采用t 檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 總體臨床結(jié)局

在入選的1 070例患者中，陰道分娩史組773人，剖宮產(chǎn)史組297人。因?qū)m腔積液取消人數(shù)共14人，其中剖宮產(chǎn)史組11人，陰道分娩史組3人。剖宮產(chǎn)史組新鮮移植202人，臨床妊娠104人，早期流產(chǎn)14人，無(wú)異位妊娠。陰道分娩史組新鮮移植558人，臨床妊娠275人，早期流產(chǎn)33人，異位妊娠5人。

2.2 兩組患者基本情況比較

剖宮產(chǎn)史組與陰道分娩史組患者基本情況及促排過(guò)程中情況比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P＞0.05)，因?qū)m腔積液取消新鮮移植發(fā)生率剖宮產(chǎn)史組明顯高于陰道分娩史組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表1。

2.3 有無(wú)宮腔積液患者一般資料及促排卵情況比較

有宮腔積液患者與無(wú)宮腔積液患者比較，其基礎(chǔ)情況及促排卵治療劑量、天數(shù)，hCG日E2、LH水平及獲卵數(shù)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P＞0.05)，見(jiàn)表2。

表1 兩組基本情況比較[,n(%)]Table 1 Comparison of general data of the women between the two groups[,n(%)]

表1 兩組基本情況比較[,n(%)]Table 1 Comparison of general data of the women between the two groups[,n(%)]

分組 女方年齡(歲)不孕年限(年)不孕原因 促排總量 (支)促排總天數(shù) (天)盆腔輸卵管因素 排卵障礙 女方多重因素 男方因素 雙方因素剖宮產(chǎn)史組(n=297)35.53±4.88 3.48±2.45 159(53.50) 23(7.70) 41(13.80) 42(14.10) 32(10.80) 37.31±13.94 10.31±2.25陰道分娩史組(n=773)35.44±4.86 3.44±4.86 409(52.90) 61(7.90) 83(10.80) 113(14.60) 107(13.80) 39.04±13.91 10.42±2.32 t / χ2 1.826 1.188 3.224 0.652 1.186 P 0.794 0.072 0.117 0.072 0.488續(xù)上表分組 夜針日E2 (pg/mL)夜針日LH(mIU/mL)實(shí)際獲卵數(shù)(個(gè))基礎(chǔ)FSH(mIU/mL)精液濃度(百萬(wàn)/mL)精子活率(%)精子正常形態(tài)率(%)因?qū)m腔積液取消新鮮移植剖宮產(chǎn)史組(n=297)3 505.49±2 275.19 2.34±2.02 9.38±5.14 7.34±3.13 60.37±48.29 53.79±27.94 3.16±2.27 11(3.7)陰道分娩史組(n=773)3 435.10±2 4670.00 3.89±4.08 8.91±5.67 7.56±2.96 60.56±44.37 52.48±26.71 3.21±2.22 3(0.39)t / χ2 0.513 0.667 0.117 1.177 0.109 0.563 0.323 2.339 P 0.673 0.516 0.775 0.542 0.954 0.481 0.756 0.000

表2 有宮腔積液患者與無(wú)宮腔積液患者一般資料及促排卵情況比較[,n(%)]Table 2 Comparisons of general data and ovulation promotion between women with and without ECF groups[,n(%)]

表2 有宮腔積液患者與無(wú)宮腔積液患者一般資料及促排卵情況比較[,n(%)]Table 2 Comparisons of general data and ovulation promotion between women with and without ECF groups[,n(%)]

組別 女方年齡(歲)不孕年限(年)不孕原因 促排總量(支)雙方因素有宮腔積液患者(n=14)促排總天數(shù)（天）夜針日E2(pg/mL)夜針日LH(mIU/mL)實(shí)際獲卵數(shù)(個(gè))女方盆腔輸卵管因素女方其他因素男方因素35.29±5.01 3.36±2.17 6(1.05) 2(0.96) 3(0.85) 3(2.16) 38.43±11.47 10.57±2.44 3 420.44±1 181.35 2.08±1.30 8.79±4.34無(wú)宮腔積液患者(n=1 056)35.47±4.87 3.72±2.61 562(98.95) 207(99.04) 249(99.15) 136(97.84) 39.55±15.74 10.39±2.30 3 455.23±2 421.93 3.48±3.49 8.90±5.55 t / χ2 0.137 0.467 3.708 0.078 0.111 0.116 0.201 0.109 P 0.889 0.609 0.415 0.791 0.767 0.957 0.886 0.938

2.4 兩組根據(jù)移植個(gè)數(shù)分層進(jìn)行臨床結(jié)局比較

將新鮮移植患者根據(jù)移植個(gè)數(shù)進(jìn)行分層比較，無(wú)論移植1枚還是移植2枚的患者中，兩組基本情況比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P＞0.05)，移植囊胚患者比例兩組比較差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見(jiàn)表3。

按照移植1枚/移植2枚進(jìn)行分層，剖宮產(chǎn)史組與陰道分娩史組新鮮移植周期的臨床妊娠率、早期流產(chǎn)率及繼續(xù)妊娠率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P ＞0.05)，見(jiàn)表4。

表3 按照移植個(gè)數(shù)分層后兩組患者基本情況比較[,n(%)]Table 3 Comparisons of general data of the stratified women based on their number of embryo transplanted between the two groups [,n(%)]

表3 按照移植個(gè)數(shù)分層后兩組患者基本情況比較[,n(%)]Table 3 Comparisons of general data of the stratified women based on their number of embryo transplanted between the two groups [,n(%)]

夜針日LH(mIU/mL)移植1 枚 剖宮產(chǎn)史組(n=128)移植個(gè)數(shù) 組別 女方年齡(歲)不孕年限(年)促排總量(支)促排總天數(shù)(天)實(shí)際獲卵數(shù)(個(gè))夜針日E2(pg/mL)35.52±4.69 3.25±2.23 35.44±13.85 10.06±2.42 9.11±4.85 3 219.66±1 955.52 2.28±2.02陰道分娩史組(n=185)35.36±4.97 3.62±2.43 37.15±14.23 10.11±2.53 8.11±6.06 3 161.67±2 318.55 2.60±3.66 t / χ2 0.213 0.871 0.771 0.231 0.789 0.203 0.647 0.784 0.176 0.298 0.873 0.107 0.819 0.363移植2 枚 剖宮產(chǎn)史組(n=74)P 35.68±5.41 3.66±2.54 40.08±13.97 10.47±1.98 8.88±5.14 3 200.15±2 279.09 2.36±1.61陰道分娩史組(n=373)35.54±4.86 3.80±2.72 39.37±12.93 10.43±2.19 8.12±4.54 3 198.00±2 100.59 5.26±5.88 t / χ2 0.738 0.136 0.437 0.372 0.426 0.164 0.112 0.173 0.835 0.695 0.674 0.673 0.873 0.994續(xù)上表P精子正常形態(tài)率(%)移植1 枚 剖宮產(chǎn)史組(n=128)移植個(gè)數(shù) 組別 內(nèi)膜厚度(mm)受精方式IVF/ICSI(n)移植囊胚人數(shù)/移植胚胎人數(shù)(n)基礎(chǔ)FSH (mIU/mL)精液濃度(百萬(wàn)/mL)精子活率(%)11.36±2.28 106/22 54/74 6.99±1.86 57.81±43.29 53.26±28.82 3.10±2.01陰道分娩史組(n=185)11.69±2.51 144/41 70/115 7.48±2.71 23.52±3.08 53.26±26.84 2.95±2.19 t / χ2 0.782 0.801 0.641 1.801 0.673 0.002 0.577 0.231 0.281 0.406 0.062 0.230 0.999 0.555移植2 枚 剖宮產(chǎn)史組(n=74)P 11.25±2.49 53/21 17/56 7.55±3.57 59.87±53.48 52.5±30.01 2.75±2.42陰道分娩史組(n=373)11.43±2.48 278/95 58/314 7.41±2.55 57.15±43.77 50.05±27.43 3.24±2.16 t / χ2 0.881 0.561 1.323 1.178 1.233 0.566 0.697 P 0.199 0.602 0.108 0.289 0.170 0.642 0.496

表4 按照移植個(gè)數(shù)分層后兩組臨床妊娠率及早期流產(chǎn)率比較[n(%)]Table 4 Comparisons of clinical pregnancy rate and early abortion rate of the stratified women based on their number of embryo transplanted between the two groups[n(%)]

3 討論

本研究回顧性分析了1 070例繼發(fā)性不孕患者行IVF助孕的治療數(shù)據(jù)，根據(jù)過(guò)去的分娩方式進(jìn)行分組比較后發(fā)現(xiàn)，剖宮產(chǎn)史組的患者在進(jìn)行IVF助孕治療中，因?qū)m腔積液取消新鮮移植的比例明顯高于陰道分娩史組。移植前B超下可見(jiàn)宮腔積液的患者取消新鮮移植，其余剖宮產(chǎn)史組患者在IVF助孕新鮮移植周期中，無(wú)論移植1枚或移植2枚，其臨床妊娠率、早期流產(chǎn)率與陰道分娩史組比較無(wú)差別，提示不伴有宮腔積液時(shí)，剖宮產(chǎn)史并不影響IVF新鮮移植的臨床妊娠結(jié)局。

3.1 剖宮產(chǎn)瘢痕可能增加宮腔積液的發(fā)生率

現(xiàn)有的研究發(fā)現(xiàn)在剖宮產(chǎn)后的患者子宮瘢痕處有陳舊性血液的留存，而這些液體在月經(jīng)間期有可能會(huì)流入宮腔或排出宮體[7-8]。George等[9]的研究發(fā)現(xiàn)，有剖宮產(chǎn)史的患者較陰道分娩史患者移植時(shí)間更長(zhǎng)，其原因可能與有剖宮產(chǎn)史的患者移植后的移植管沾染黏液及血液的比例更大有關(guān)，因此剖宮產(chǎn)史與宮腔積液產(chǎn)生的原因，除了考慮因瘢痕處陳舊血液之外，宮頸黏液倒灌可能也是原因之一，但目前還沒(méi)有足夠多的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)來(lái)支持。本研究發(fā)現(xiàn)有剖宮產(chǎn)史患者促排過(guò)程中宮腔積液的發(fā)生率增加，在新鮮周期中剖宮產(chǎn)史組移植前B超發(fā)現(xiàn)宮腔積液的比例高于陰道分娩史組，提示剖宮產(chǎn)瘢痕有可能會(huì)增加宮腔積液發(fā)生的機(jī)會(huì)。

以往研究提示輸卵管積水是宮腔積液產(chǎn)生的原因之一[10]，因此本研究將既往診斷有輸卵管積水未行手術(shù)治療及促排過(guò)程中發(fā)現(xiàn)可疑輸卵管積水的患者均排除出組。也有研究認(rèn)為hCG日雌激素水平高與宮腔積液的產(chǎn)生有關(guān)[11]，但在本研究中觀察發(fā)現(xiàn)兩組間hCG日雌激素水平指標(biāo)比較并無(wú)差異。Liu等[11]的研究提示移植前宮腔積液可能與妊娠率下降相關(guān)，而一過(guò)性宮腔積液與妊娠結(jié)局無(wú)明顯相關(guān)性。因此，本研究中將移植前日B超復(fù)查發(fā)現(xiàn)宮腔積液的患者予以取消新鮮移植，而促排周期中一過(guò)性發(fā)現(xiàn)宮腔積液，移植前宮腔積液消失的患者仍予以正常新鮮移植。而最后結(jié)果提示有剖宮產(chǎn)史的患者可能因發(fā)生宮腔積液的增加而降低了新鮮周期移植的機(jī)會(huì)。

3.2 剖宮產(chǎn)史不影響IVF 助孕的臨床妊娠結(jié)局

Wang等[12]對(duì)144例有剖宮產(chǎn)史的患者與166例有陰道分娩史的患者IVF助孕的結(jié)局進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)在剖宮產(chǎn)史組的臨床妊娠率低于陰道分娩組。但該文并未對(duì)兩組的移植胚胎數(shù)目進(jìn)行比較，有剖宮產(chǎn)史的IVF助孕患者，臨床工作中考慮到其子宮手術(shù)瘢痕的影響，在臨床移植策略上可能會(huì)傾向進(jìn)行單胚胎/囊胚移植，該篇文章未對(duì)這一方面進(jìn)行討論，而本文對(duì)這一影響因素進(jìn)行了分組比較。

George等[9]人的研究針對(duì)有剖宮產(chǎn)史及僅有陰道分娩史的IVF 患者鮮胚周期移植過(guò)程及結(jié)果進(jìn)行比較，同樣發(fā)現(xiàn)有剖宮產(chǎn)史并不影響IVF鮮胚移植臨床妊娠率，這與本研究結(jié)論相似，剖宮產(chǎn)史在排除了移植日宮腔積液后，并不影響新鮮周期移植的臨床妊娠結(jié)局。Zhang等[13]對(duì)130名有剖宮產(chǎn)史的IVF患者與101名有陰道分娩史的IVF患者進(jìn)行助孕結(jié)局的比較，按照移植胚胎/囊胚個(gè)數(shù)進(jìn)行分層結(jié)局比較后，結(jié)果提示，有剖宮產(chǎn)史的IVF患者與有陰道分娩史的患者在IVF助孕過(guò)程中的妊娠率、流產(chǎn)率、活產(chǎn)率均無(wú)差異，這也與本研究結(jié)論相符。

3.3 剖宮產(chǎn)史對(duì)胚胎種植的影響還有待進(jìn)一步研究

也有研究認(rèn)為，前次剖宮產(chǎn)史可能會(huì)影響胚胎種植位點(diǎn)[14]，但本研究中，未發(fā)現(xiàn)剖宮產(chǎn)史組出現(xiàn)瘢痕處或其他位置異位妊娠病例，也有可能與研究樣本量較少，或研究結(jié)局僅追蹤到繼續(xù)妊娠率及對(duì)圍產(chǎn)期數(shù)據(jù)未進(jìn)一步分析有關(guān)。

最后，本文為單中心回顧性分析，最終結(jié)論認(rèn)為剖宮產(chǎn)史并不影響IVF助孕的臨床妊娠結(jié)局，這一結(jié)論還有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量來(lái)進(jìn)行驗(yàn)證。