陶卉， 于楊， 劉筱， 吳群英

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢中心醫(yī)院心功能科(湖北武漢 430014)

癌癥是常見(jiàn)危及生命的疾病，目前由于癌癥患者的治愈可能性有限，故對(duì)癌癥患者生存評(píng)估是很重要的。單純依賴臨床判斷準(zhǔn)確性欠佳[1]。因此,需要更好的臨床診斷工具估計(jì)生存質(zhì)量,以便于臨床決策或安排臨終關(guān)懷。心率變異性(heart rate variability，HRV)是指逐次竇性心臟搏動(dòng)之間心動(dòng)周期的微小差異，分析連續(xù)出現(xiàn)的正常N-N間期細(xì)微的時(shí)間變化及規(guī)律[2]。近年來(lái), HRV已被用來(lái)反映自主神經(jīng)系統(tǒng)活性和定量評(píng)估心臟交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)張力及平衡性的指標(biāo)[3]。大量研究表明，大約80%的晚期癌癥患者都有自主神經(jīng)功能障礙并影響癌癥治療效果及生存預(yù)后[4]。但是，癌癥患者的HRV是否與其生存預(yù)后有關(guān)，目前尚未明確且國(guó)內(nèi)外罕有報(bào)道。本研究通過(guò)回顧性分析，對(duì)456例癌癥患者的HRV進(jìn)行檢測(cè)，探討癌癥患者自主神經(jīng)功能狀況，分析其HRV與生存預(yù)后的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般材料 分析2013年5月至2017年10月在我院行Holter監(jiān)測(cè)的456例癌癥患者的資料。456例中男220例(48.25%)，女236例(51.75%)，年齡27～88歲，平均(59.71±16.34)歲。(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①診斷明確的癌癥患者；②行Holter檢查并有詳細(xì)記錄。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):①診斷不明確；②年齡<18歲；③既往已有心律失常；④行Holter檢查但記錄沒(méi)有超過(guò)20 h。癌癥患者有多個(gè)Holter記錄的，選用第1個(gè)記錄用于數(shù)據(jù)分析。

1.2 方法 Holter記錄每個(gè)癌癥患者的心電信息，輸入計(jì)算機(jī)，通過(guò)Vision Premier 5軟件處理，HRV分析采用時(shí)域法，其指標(biāo)包括(單位：ms)：全部正常N-N間期的標(biāo)準(zhǔn)差(the standard deviation of all NN intervals，SDNN)、每5 min正常N-N間期標(biāo)準(zhǔn)差的平均值(the standard deviation of the averages of NN intervals calculated over 5 minutes，SDANN)、相鄰N-N間期之差的均方根值(the square root of the mean squared differences of successive NNs，rMSSD)及連續(xù)5 min節(jié)段平均N-N間期標(biāo)準(zhǔn)差和相鄰N-N間期差的絕對(duì)值大于50 ms的N-N間期數(shù)占總數(shù)的百分比(the proportion of NN 50 divided by the total number of NNs，pNN50)。其中SDANN、rMSSD及pNN50是反映心臟迷走神經(jīng)活性，SDNN反映的是自主神經(jīng)總的活性，SDNN減低提示HRV減低，HRV減低提示交感神經(jīng)活性增強(qiáng)[5]。將癌癥患者分為Ⅰ組(SDNN≥70 ms，n=364)和Ⅱ組(SDNN<70 ms，n=92)兩組[3]。

2 結(jié)果

2.1 基本臨床特征 Ⅰ組中，實(shí)體腫瘤占72.53%，合并癥以高脂血癥為多 (123例，33.79%)；治療上以利尿劑為主(35.44%)；Ⅱ組中，內(nèi)臟轉(zhuǎn)移占14.13%，合并癥及用藥也是以高血脂癥29.35%、利尿劑45.65%為主。見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者基本情況的比較 與Ⅰ組患者相比，Ⅱ組患者多見(jiàn)于男性(P=0.013)；且患者多為血液惡性腫瘤(P=0.031)；并有服用5-羥色胺再攝取抑制藥(SSRIs)治療(P=0.013)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。

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觀察指標(biāo)Ⅰ組(n=364)Ⅱ組(n=92)P值年齡 (歲) 60.56±15.3258.21±14.060.162性別(例)0.013 男16555 女19937吸煙史[例(%)]181(49.7) 45(48.9) 0.889腫瘤[例(%)] 實(shí)體腫瘤264(72.53)54(58.69)0.107 血液系統(tǒng)100(27.47)38(41.30)0.031轉(zhuǎn)移[例(%)] 骨轉(zhuǎn)移22(6.04)8(8.69)0.051 腦轉(zhuǎn)移10(2.75)3(3.26)0.073 內(nèi)臟轉(zhuǎn)移38(10.44)13(14.13)0.354合并病[例(%)] 高血壓195(53.57)47(51.09)0.726 糖尿病61(16.76)16(17.39)0.877 高脂血癥123(33.79)27(29.35)0.458 冠狀動(dòng)脈疾病43(11.81)14(15.22)0.380 抑郁癥49(13.46)15(16.30)0.502藥物[例(%)] 抗心律失常25(6.87)8(8.67)0.506 α-受體激動(dòng)劑6(1.65)2(2.17)0.665 β-受體阻滯劑87(22.25)27(29.35)0.284 利尿劑129(35.44)42(45.65)0.091 鈣通道阻滯劑62(17.03)12(13.04)0.430 血管舒張藥17(4.67)6(6.52)0.433 抗血脂藥100(27.45)22(23.91)0.598 ACEI116(31.87)28(30.43)0.900 SSRIs21(5.77)13(14.13)0.013 其他抗抑郁藥14(3.85)7(7.61)0.159心臟射血分?jǐn)?shù)(%) 59.67±20.2356.51±19.530.171體質(zhì)指數(shù)(kg/m2) 27.82±16.0926.05±15.280.328

2.3 兩組患者HRV各項(xiàng)指標(biāo)的比較 比較兩組癌癥患者HRV的各項(xiàng)指標(biāo)，Ⅱ組患者的rMSSD與pNN50明顯較小，表現(xiàn)出顯著的迷走神經(jīng)功能降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 1)，見(jiàn)表2。

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觀察指標(biāo)Ⅰ組(n=364)Ⅱ組(n=92)P值SDNN125±4657±120.000SDANN101±3847±100.000rMSSD53±4524±130.000pNN5013±182±30.000

2.4 單因素生存曲線比較 Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析顯示，Ⅰ組患者的存活率明顯高于Ⅱ組患者(Ⅰ組25%的患者死于79.6周vsⅡ組為21.3周，P<0.000 1)，見(jiàn)圖1。

圖1 Kaplan-Meier法分析兩組患者的生存曲線

2.5 多因素Cox回歸分析Ⅱ組患者 多因素Cox回歸分析表明，SDNN<70 ms、年齡、腫瘤階段及不良體能狀態(tài)是癌癥患者生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表3。

表3 多因素Cox回歸分析Ⅱ組患者

3 討論

近年來(lái)，越來(lái)越多的研究表明HRV是反映自主神經(jīng)系統(tǒng)功能的生物反饋方法，它同時(shí)能夠反映副交感神經(jīng)系統(tǒng)功能及交感-副交感神經(jīng)系統(tǒng)間的相互關(guān)系，能更準(zhǔn)確地評(píng)估自主神經(jīng)系統(tǒng)的功能[6-7]。我們?nèi)梭w主要是通過(guò)交感-腎上腺系統(tǒng)及迷走-胰島素系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)對(duì)心血管功能的調(diào)節(jié)。日常生理活動(dòng)下，由植物神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)心血管功能，使竇房結(jié)按照一定的節(jié)律搏動(dòng)，實(shí)現(xiàn)晝夜之間心率不斷變化，副交感神經(jīng)使心率慢速化，交感神經(jīng)使心率快速化。而這種內(nèi)在調(diào)節(jié)平衡在人體患某些疾病時(shí)被打破，從而引發(fā)HRV的改變[8]。而大約80%的晚期癌癥患者都有自主神經(jīng)功能障礙，影響患者的生存預(yù)后[4,9]。因此可通過(guò)分析癌癥患者的HRV，探討患者的自主神經(jīng)功能狀態(tài)，評(píng)估患者的HRV與生存預(yù)后的關(guān)系。本研究中，癌癥患者低HRV與其低生存率呈正相關(guān)。Giese-Davis等[10]研究也表明,低HRV與各種類型和階段癌癥患者的低生存率密切相關(guān),這種關(guān)聯(lián)將成為一種趨勢(shì)[11]。

本研究中，與SDNN≥70 ms患者組相比，SDNN<70 ms的患者組有服用SSRIs治療比例更多，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.013)?？挂钟羲幈旧砭陀袑?dǎo)致心臟迷走神經(jīng)的控制力降低，且可增加心源性猝死的風(fēng)險(xiǎn)，故在多因素Cox回歸分析，沒(méi)有將其作為一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素[12]。一般來(lái)說(shuō)，女性比男性有著更高的HRV，本研究也證實(shí)這一觀點(diǎn)(P=0.013)，但Umetani等[13]表明當(dāng)患者年齡>30歲時(shí)女性比男性的HRV高，年齡<30歲是無(wú)明顯差異。

在這項(xiàng)研究中,我們發(fā)現(xiàn),與患者Ⅰ組相比,Ⅱ組的pNN50和rMSSD值顯著降低(表2)。SDNN反映交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的活動(dòng),而rMSSD和pNN50代表副交感神經(jīng)功能，即迷走神經(jīng)的活性[14]。一個(gè)有關(guān)個(gè)體健康的研究表明，長(zhǎng)壽與副交感神經(jīng)功能密切相關(guān)[15]。因此，HRV低的患者其生存率較低。

盡管本研究表明，癌癥患者的低HRV與短生存呈正相關(guān),但存在一些局限性：(1)不管癌癥患者還是非癌癥患者，其HRV通過(guò)針灸、飲食控制、鍛煉等方法是可以升高的[16-18]，而本研究并未將其納入作為影響因素。所以，未來(lái)的研究需要增加研究干預(yù)措施,并證實(shí)提高HRV可以提高癌癥患者的生存[19]；(2)研究為回顧性分析，記錄每例患者的24 h監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，存在潛在的數(shù)據(jù)雜亂；(3)研究未解決癌癥疾病進(jìn)展、治療、患者的情緒與HRV是否相關(guān)。

綜上所述，本研究通過(guò)分析癌癥患者的HRV，探討癌癥患者自主神經(jīng)功能狀況，并證實(shí)HRV與生存預(yù)后的相關(guān),HRV可作為測(cè)量自主神經(jīng)功能系統(tǒng)的一個(gè)簡(jiǎn)單的工具，對(duì)預(yù)后具有重要意義。