鄭麗娟， 李小芹△， 于靜， 王曉玲

鄭州大學附屬兒童醫(yī)院、河南省兒童醫(yī)院、鄭州兒童醫(yī)院 1消化內科， 2小嬰兒病房(河南鄭州 450018)

包括新生兒在內的1周歲以內的嬰兒，因肝細胞分泌障礙或毛細膽管排泄障礙，或膽道病變引起進入十二指腸內的膽汁減少甚至缺乏的一系列臨床綜合征，統(tǒng)稱為膽汁淤積性肝病。臨床表現(xiàn)主要為皮膚暗黃及大便顏色改變，實驗室檢查主要有血結合膽紅素升高及膽汁酸升高，同時伴肝臟增大、肝臟質地異常及肝酶異常的稱為嬰兒膽汁淤積性肝炎[1]。嬰兒膽汁淤積性肝炎是兒童肝膽系統(tǒng)的常見疾病，在活產嬰中的發(fā)生率約為1/5 000～1/2 500，目前已成為中國兒童肝病的首位住院原因[2]。病因主要有先天性膽道閉鎖、各種感染、遺傳代謝病等[3-5]，與成人膽汁淤積性肝炎的病因有很大的差異[6]。在感染性疾病中，巨細胞病毒感染是嬰兒膽汁淤積性肝炎最常見的感染源[7]。若膽汁持續(xù)淤積在肝臟，會對肝細胞造成損害，甚至發(fā)展為肝硬化。因此，如何選擇有效藥物進行早期治療，盡快緩解膽汁淤積癥狀，尤為關鍵。糖皮質激素有抗炎、抑制免疫、促進膽汁分泌的作用，在成人膽汁淤積性藥物性肝炎中已取得較好療效；但鑒于糖皮質激素有引起白細胞升高、易并發(fā)感染、顏面浮腫、低血鉀等不良反應，在兒童膽汁淤積性肝炎中的應用相對較少。本研究以臨床常見的巨細胞病毒感染相關性膽汁淤積性肝炎患兒為研究對象，在常規(guī)治療的基礎上加用甲潑尼龍治療，探討常規(guī)治療及加用甲潑尼龍治療該病的療效及不良反應發(fā)生情況，以期為應用糖皮質激素治療巨細胞病毒感染相關性嬰兒膽汁淤積性肝炎提供一定的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月至2019年6月于鄭州兒童醫(yī)院住院治療的巨細胞病毒感染相關性膽汁淤積性肝炎患兒60例，按入院的先后順序編號、分組，常規(guī)治療組30例(對照組)，甲潑尼龍治療組30例(觀察組)；對照組30例，男18例，女12例，年齡35～89 d，平均(56.97±11.82)d；觀察組30例，男17例，女13例，年齡38～83 d，平均(52.33±10.34)d，兩組病例基本資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 參照2015年制定的《膽汁淤積性肝病診斷和治療共識》[8]。(1)黃疸發(fā)病在3月齡以內；(2)總膽紅素>85.5 mmol/L，直接膽紅素占總膽紅素的比率>20%；或總膽紅素<85.5 mmol/L，直接膽紅素>17.1 mmol/L；(3)大便顏色淺；(4)肝臟肋下超過2 cm和或質地變硬；(5)肝功能異常：谷丙轉氨酶和(或)谷草轉氨酶升高；(6)血巨細胞病毒IgM陽性或血巨細胞病毒DNA定量>500；(7)應用糖皮質激素患兒征得家長同意并簽署知情同意書；

1.2.2 排除標準 (1)入院時存在細菌感染；(2)院外曾使用糖皮質激素；(3)經超聲或MRCP檢查疑診膽道閉鎖、先天性膽總管囊腫、膽管擴張等外科疾病；(4)合并先天性心臟病、腎病、免疫缺陷等其他系統(tǒng)疾病。

1.3 治療方法 對照組采用靜脈滴注更昔洛韋5 mg/(kg·次)，2次/d，靜脈滴注復方甘草酸苷2 mg/(kg·次)，1次/d，口服熊去氧膽酸5 mg/(kg·次)，2次/d，口服益生菌常樂康0.5 g,2次/d,觀察組在對照組的基礎上加用甲潑尼龍1 mg/(kg·次)，2次/d (前3 d)、1 mg/(kg·次)，1次/d(后3 d)。

1.4 觀察指標 觀察周期為治療后1周，觀察晨起空腹抽血，查肝功能、總膽汁酸。比較兩組患兒治療后滿月臉、感染、低血鉀、白細胞升高的發(fā)生情況。

1.5 臨床療效結果判定標準 治療后黃疸癥狀加重或無改善，血總膽紅素升高或下降≤20%，為無效；治療后黃疸癥狀減輕，血總膽紅素下降>20%、<60%為改善；治療后黃疸癥狀明顯減輕，血總膽紅素下降≥60%為顯著改善；總有效率=(改善+顯著改善)/總例數(shù)×100%。

2 結果

2.1 治療前后兩組比較 治療前，觀察組與治療組患兒總膽紅素、直接膽紅素、堿性磷酸酶、總膽汁酸比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療1周后觀察組患兒總膽紅素、直接膽紅素、堿性磷酸酶、總膽汁酸均較對照組降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1～2。

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項目例數(shù)總膽紅素直接膽紅素治療前治療后治療前治療后觀察組30145.30±37.4374.33±8.6288.90±13.5343.17±5.82對照組30140.20±47.8284.40±7.2493.03±11.4450.50±7.11t值0.460-4.900-1.278-4.372P值0.6470.0000.2060.000

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項目例數(shù)堿性磷酸酶(U/L)總膽汁酸(μmol/L)治療前治療后治療前治療后觀察組30443.37±46.93232.03±56.28156.67±20.6174.60±9.16對照組30436.50±82.54266.73±57.06150.20±26.4880.90±9.29t值0.3962.371-1.0562.645P值0.6930.0210.2960.010

2.2 治療后兩組療效比較 治療后，觀察組總有效率83.3%，對照組總有效率60.0%，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(2=4.022,P=0.045)。見表3。

表3 兩組患兒總有效率比較 例

2.3 不良反應 觀察組不良反應發(fā)生率16.7%，對照組不良反應發(fā)生率10.0%，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(2=0.144，P=0.704)。見表4。

表4 兩組患兒不良反應發(fā)生率比較 例

3 討論

嬰兒膽汁淤積性肝炎病因眾多，其中以膽道閉鎖和巨細胞病毒感染最常見[9]。據(jù)統(tǒng)計，我國巨細胞病毒人群感染率高達90%以上，兒童感染率高達83%以上，嬰兒期感染率大約為42%[10]，育齡期婦女血巨細胞病毒-IgM抗體陽性率為96%[11]。巨細胞病毒感染在兒童和青少年中很常見，通常無癥狀或幾乎沒有特異度體征[12]，但在免疫功能抑制的胎兒、嬰幼兒或存在免疫缺陷患兒中，可造成全身多臟器損傷，其中以巨細胞病毒性肺炎和巨細胞性肝炎最多見[13]，嚴重危害患兒健康。嬰兒巨細胞病毒感染多由母嬰垂直傳播而來，宮內感染、產道感染、產后感染(主要為乳汁)均可引起。嬰兒巨細胞病毒性肝炎可單純引起肝酶升高，也可合并膽汁淤積，合并膽汁淤積的危害較重，如不及時治療，部分患兒甚至發(fā)展為肝硬化[14-15]；巨細胞病毒感染還是引起兒童非遺傳性聽力損失的常見原因[16-17]，嚴重危害患兒健康。因此，本研究選取巨細胞病毒感染相關性膽汁淤積性肝炎作為研究對象。已有較多研究應用糖皮質激素治療成人藥物性膽汁淤積性肝炎取得良好效果[18-20]，但糖皮質激素在兒童膽汁淤積性肝炎中的應用研究較少。有研究表明，嬰兒膽汁淤積性肝病的肝功能變化情況,可以真實反映出患兒的病情狀態(tài)[21-22]。本研究在常規(guī)抗病毒、保肝、利膽、調節(jié)腸道菌群的基礎上，加用甲潑尼龍靜脈滴注，1周后觀察組總有效率高于對照組，不良反應發(fā)生率與對照組無明顯差異。甲潑尼龍屬于糖皮質激素的一種，具有調節(jié)糖、蛋白質、脂肪的生物合成及代謝作用，還具有非特異度抗炎、抗毒、抗休克、抑制免疫反應等作用。甲潑尼龍是人工合成的糖皮質激素，屬中效糖皮質激素，其血漿半衰期為2.3～4 h，其生物半衰期為12～36 h。糖皮質激素治療巨細胞病毒感染相關性膽汁淤積性肝炎患兒的機制有：(1)通過非特異度抗過敏、抗?jié)B出、抗炎等作用，減輕小膽管、匯管區(qū)的非特異度炎癥反應，減輕門脈區(qū)、膽管的水腫，促進膽汁的分泌、排泄；(2)下調黏附分子的表達，減少細胞因子的生成，調節(jié)T淋巴細胞的免疫功能，抑制細胞免疫，減輕對肝細胞的免疫損傷；(3)穩(wěn)定溶酶體膜，減輕對組織細胞的直接損害；(4)減少血紅蛋白的分解，使膽紅素的生成減少[23]；(5)促使肝細胞攝取游離膽紅素。

糖皮質激素作用廣泛，調節(jié)著三大營養(yǎng)物質的合成、代謝，維持著細胞、組織、器官的正常生理功能，但長期大劑量應用容易出現(xiàn)高血壓、水腫、高血糖、并發(fā)消化道潰瘍、消化道大出血、易合并感染、低血鉀、股骨頭壞死等不良反應，本研究采用小劑量、短期應用甲潑尼龍靜脈滴注治療巨細胞病毒感染相關性膽汁淤積性肝炎患兒，盡量避免或降低糖皮質激素的不良反應。本研究結果顯示，觀察組中僅出現(xiàn)輕度滿月臉1例，并發(fā)感染2例，白細胞升高1例，低血鉀1例，經對癥處理后均緩解、停藥后均恢復，未出現(xiàn)水腫、腹腔積液、消化道潰瘍、出血、嚴重感染等嚴重并發(fā)癥，與黃國升[24]的研究一致。

綜上所述，巨細胞病毒感染是小兒膽汁淤積性肝炎最常見的病因，短期小劑量應用甲潑尼龍治療巨細胞病毒相關性膽汁淤積性肝炎可有效降低患兒的總膽紅素、直接膽紅素、堿性磷酸酶、總膽汁酸，提高治療總有效率，且未增加不良反應發(fā)生風險。應用甲潑尼龍輔助治療巨細胞病毒感染相關性膽汁淤積性肝炎安全、有效，可根據(jù)患兒病情酌情應用。