程俊偉， 王杰， 郁春要

鄭州市第六人民醫(yī)院結(jié)核內(nèi)科(河南鄭州 450061)

復(fù)治肺結(jié)核是指初次治療失敗或在治療期間的患者出現(xiàn)疾病再次發(fā)作，或檢查出肺結(jié)核后未進(jìn)行規(guī)律化療時(shí)間超過1個(gè)月者[1]。我國人口眾多，由于城市流動(dòng)人口數(shù)量的增加導(dǎo)致結(jié)核病廣泛傳播。結(jié)核病是由于結(jié)核分枝桿菌感染從而形成的一種慢性傳染性疾病，結(jié)核分枝桿菌可進(jìn)入機(jī)體內(nèi)器官致病，臨床常見類型為肺結(jié)核[2]。肺結(jié)核主要通過與帶菌者接觸傳播，因此及時(shí)發(fā)現(xiàn)傳染源，通過采取一系列措施切斷傳播途徑是預(yù)防結(jié)核病大范圍暴發(fā)的重要措施[3]。其中，積極控制傳染源為防控基礎(chǔ)，但由于肺結(jié)核臨床治療時(shí)間較長，同時(shí)對(duì)患者用藥情況有嚴(yán)格要求，極易導(dǎo)致病患發(fā)生用藥不規(guī)律事件，導(dǎo)致治療效果較差，不得不延長治療時(shí)間，進(jìn)而使得結(jié)核分枝桿菌產(chǎn)生耐藥性，從而引起疾病反復(fù)發(fā)作[4]。我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)在肺結(jié)核治療方面具有較多研究，有報(bào)道顯示將中醫(yī)應(yīng)用于復(fù)治性肺結(jié)核治療中可提升抗菌效果[5]。因此，本研究對(duì)觀察組患者采用利奈唑胺以及補(bǔ)肺養(yǎng)陰方進(jìn)行治療，效果突出，現(xiàn)將研究過程以及結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院2018年1月至2019年1月接收的86例復(fù)治肺結(jié)核患者，采取隨機(jī)數(shù)字排列表法將其分成觀察組及常規(guī)組，每組43例。觀察組與常規(guī)組男女例數(shù)分別是25∶26、18∶17；年齡分別是(49.82±10.24)、(50.02±10.31)歲；病程分別是(6.58±2.23)、(6.61±2.34)年；文化程度初中及以下例數(shù)是12∶11、高中及中專例數(shù)是16∶18、本科及以上例數(shù)是15∶14；慢性纖維空洞性肺結(jié)核例數(shù)是19∶20、浸潤性肺結(jié)核例數(shù)是24∶23；單側(cè)肺結(jié)核例數(shù)是32∶33、雙側(cè)肺結(jié)核例數(shù)是10∶9。兩組基線數(shù)據(jù)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，有可比性。準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)：(1)全部患者經(jīng)臨床診斷均符合肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)者(診斷標(biāo)準(zhǔn)：①患者存在結(jié)核病接觸史，出現(xiàn)低熱、盜汗、乏力、消瘦等臨床表現(xiàn)，伴有咳嗽、咳痰、咯血以及胸痛等癥狀；②血常規(guī)檢查提示白細(xì)胞正?；蜉p度增高，血沉明顯增快；③使用涂片、集菌方式，經(jīng)抗酸染色后檢測結(jié)果為陽性；④結(jié)核菌素實(shí)驗(yàn)陽性者；⑤結(jié)核桿菌抗體陽性；⑥胸腔積液檢查腺苷脫氨酶水平上升；⑦胸部X線檢查結(jié)果為肺結(jié)核)[6]；(2)年齡20～65歲；(3)抗結(jié)核藥物使用不規(guī)范或規(guī)律化學(xué)藥物治療失敗者；(4)近半年內(nèi)未進(jìn)行免疫功能治療者；(5)對(duì)常規(guī)化學(xué)藥物有耐藥性者；(6)患者對(duì)本次研究知情同意，主動(dòng)要求參加研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)對(duì)利奈唑胺過敏者；(2)伴有肺內(nèi)組織嚴(yán)重病變者；(3)不符合結(jié)核病診斷標(biāo)準(zhǔn)者；(4)首次進(jìn)行抗結(jié)核治療者；(5)不配合研究者[7]。

1.2 研究方法 每組患者均實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥物治療方法，并采取保肝、護(hù)肝相應(yīng)治療，標(biāo)準(zhǔn)治療方法包含：異煙肼、利福平、乙胺丁醇以及吡嗪酰胺。其中，異煙肼片(批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H31020495，生產(chǎn)企業(yè)：上海信誼藥廠有限公司，規(guī)格：100 mg/片)1次/d，300 mg/次口服治療；鹽酸乙胺丁醇片(批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H11021034；生產(chǎn)企業(yè)：北京曙光藥業(yè)有限責(zé)任公司；規(guī)格：250 mg/片)1次/d，1 500 mg/次口服治療；吡嗪酰胺片(批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H44020253，生產(chǎn)企業(yè)：廣州白云山明興制藥有限公司，規(guī)格：250 mg/片),1次/d，750 mg/次口服治療；將10 mL利福平注射液(批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20050725，生產(chǎn)企業(yè)：沈陽雙鼎制藥有限公司，規(guī)格：300 mg/5 mL)與200 mL 50 g/L葡萄糖溶液充分混合，予以患者靜脈滴注。在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上予以常規(guī)組患者利奈唑胺注射液(批準(zhǔn)文號(hào)：進(jìn)口藥品注冊證號(hào)：H20110312，生產(chǎn)企業(yè)：Fresenius Kabi Norge AS，Norway，規(guī)格：600 mg/300 mL)靜脈滴注治療，首次劑量為600 mg，2次/d。利奈唑胺注射液需在0.5～2 h內(nèi)滴注完畢。在標(biāo)準(zhǔn)抗結(jié)核治療方案基礎(chǔ)上予以觀察組患者利奈唑胺注射液以及補(bǔ)肺養(yǎng)陰法治療，其中，利奈唑胺注射液廠家以及使用劑量、使用時(shí)間均與常規(guī)組相同，補(bǔ)肺養(yǎng)陰湯方劑成分為：知母25 g、麥門冬15 g、天門冬15 g、山藥20 g、膜莢黃芪30 g、強(qiáng)瞿20 g、驢皮膠10 g、生百條根20 g、側(cè)耳根30 g、茯苓塊15 g、炙甘草6 g。將上述中藥用水煎制后，分早晚各1次口服。對(duì)于存在盜汗癥狀的患者可添加浮水麥、海蠣子、麻黃根；對(duì)于伴有咳嗽癥狀的患者可添加鈴鐺花、杏仁、白花前胡；對(duì)于存在腹痛癥狀的患者可添加木香、川郁金；對(duì)于存在咯血癥狀的患者可添加龍芽草、白及；對(duì)于伴有食欲不振癥狀的患者可添加雞黃皮、神曲。每組患者均持續(xù)治療12個(gè)月。

1.3 觀察項(xiàng)目 (1)比較每組治療效果?；颊吲R床表現(xiàn)全部消失，胸部X線檢查提示浸潤性改變呈現(xiàn)消散、面積縮小以及密度升高，纖維化邊界清晰，肺部空洞閉合，痰液細(xì)菌培養(yǎng)檢查結(jié)果陰性為治療效果優(yōu)異；患者臨床表現(xiàn)出現(xiàn)好轉(zhuǎn)，胸部X線檢查提示活動(dòng)性病灶趨于穩(wěn)定，并出現(xiàn)部分吸收，空洞體積減小，血沉減慢，痰液細(xì)菌培養(yǎng)檢查結(jié)核分枝桿菌數(shù)量明顯減少為治療效果一般；患者臨床表現(xiàn)無改變，胸部X線檢查提示肺部空洞無改變或出現(xiàn)增大，痰液細(xì)菌檢查提示結(jié)核分枝桿菌數(shù)量無減少為治療效果差[8]。本研究將治療效果優(yōu)異、治療效果一般歸納為治療總有效。(2)分別于患者治療前后檢測其第1秒用力呼氣量(FEV1)、用力肺活量(FVC)以及兩者比值(FEV1/FVC)，同時(shí)采集患者動(dòng)脈血標(biāo)本進(jìn)行氧分壓以及二氧化碳分壓檢測[9]。(3)分別于治療前后采集患者血標(biāo)本實(shí)施酶聯(lián)免疫吸附法進(jìn)行白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)以及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平[10]。(4)分別于治療前后使用流式細(xì)胞計(jì)數(shù)對(duì)每組患者肺組織中CD4+、CD8+水平進(jìn)行測定，統(tǒng)計(jì)CD4+/CD8+數(shù)值[11]。(5)觀察每組治療后不良反應(yīng)出現(xiàn)情況，包含腹瀉、惡心以及頭痛。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件,行t檢驗(yàn)和2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果比較 常規(guī)組與觀察組總有效率分別是81.40%、97.67%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療效果對(duì)比 例(%)

2.2 兩組治療前后氧分壓、二氧化碳分壓、FEV1、FVC以及FEV1/FVC情況 常規(guī)組與觀察組治療前氧分壓、二氧化碳分壓、FEV1、FVC以及FEV1/FVC指標(biāo)方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后常規(guī)組氧分壓指標(biāo)低于觀察組；二氧化碳分壓指標(biāo)高于觀察組；FEV1、FVC以及FEV1/FVC指標(biāo)均低于觀察組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

項(xiàng)目常規(guī)組(n=43)觀察組(n=43)t值P值氧分壓(mmHg) 治療前72.32±8.4372.41±8.520.0490.961 治療后85.44±8.9994.99±11.234.3530.000二氧化碳分壓(mmHg) 治療前58.52±6.6158.46±6.130.0440.965 治療后44.63±5.7231.14±4.2212.4450.000FEV1(L) 治療前1.57±0.381.55±0.360.2510.803 治療后2.13±0.462.68±0.684.3930.000FVC(L) 治療前2.52±0.612.54±0.630.1500.881 治療后3.44±0.794.07±0.903.4500.001FEV1/FVC(%) 治療前72.36±8.1672.37±8.180.0060.995 治療后79.57±8.4789.48±9.375.1450.000

2.3 兩組治療前后IL-6、IL-8以及TNF-α水平 常規(guī)組與觀察組治療前在IL-6、IL-8以及TNF-α方面水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后常規(guī)組在IL-6、IL-8以及TNF-α方面水平均高于觀察組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

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.*)class="picture_figure_line" src="images/16a91673a359cd40159727dc76f771a9.jpg" width="63" height="14" title="width=63,height=14,dpi=110" />

項(xiàng)目常規(guī)組(n=43)觀察組(n=43)t值P值IL-6 治療前322.3±6.2321.8±5.40.3990.691 治療后176.6±4.1153.7±3.627.5220.000IL-8 治療前445.5±177.6443.5±170.20.0610.951 治療后362.3±134.5304.2±125.42.0720.041TNF-α 治療前92.8±13.792.2±13.40.2050.838 治療后58.3±10.343.5±9.86.8260.000

2.4 兩組治療前后CD4+、CD8+水平以及CD4+/CD8+比值 常規(guī)組與觀察組治療前在CD4+、CD8+水平以及CD4+/CD8+比值方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后常規(guī)組在CD4+以及CD4+/CD8+比值方面均低于觀察組，CD8+水平高于觀察組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

2.5 兩組不良反應(yīng)出現(xiàn)情況 常規(guī)組與觀察組不良反應(yīng)總出現(xiàn)率分別是11.63%、9.30%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

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.*)class="picture_figure_line" src="images/592dcc968b6910ec356f7e0d380e3838.jpg" width="20" height="8" title="width=20,height=8,dpi=110" />

項(xiàng)目常規(guī)組(n=43)觀察組(n=43)t值P值CD4+(%) 治療前0.38±0.060.39±0.070.7110.479 治療后0.41±0.070.50±0.066.4010.000CD8+(%) 治療前0.32±0.050.31±0.041.0240.309 治療后0.29±0.050.21±0.048.1930.000CD4+/CD8+ 治療前1.26±0.051.27±0.060.8400.404 治療后1.42±0.191.69±0.245.7840.000

表5 兩組不良反應(yīng)出現(xiàn)情況比較 例(%)

3 討論

復(fù)治性肺結(jié)核在肺結(jié)核各類型中屬于較為特殊的一種，在長期臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，復(fù)治性肺結(jié)核患者病情通常較為復(fù)雜，患者往往存在病情較重、機(jī)體免疫功能低下等情況，主要是由于不規(guī)律化學(xué)藥物治療所導(dǎo)致[12]。該種情況下，大部分結(jié)核分枝桿菌已經(jīng)產(chǎn)生耐藥性，因此為臨床治療帶來一定的困難。臨床治療肺結(jié)核通常采用西藥聯(lián)合治療，但該種方法對(duì)于復(fù)治性肺結(jié)核治療效果較差，由于復(fù)治性肺結(jié)核疾病治療時(shí)間較長，在治療的同時(shí)，病灶部位的血管遭受到嚴(yán)重?fù)p傷，會(huì)導(dǎo)致肺動(dòng)脈血管內(nèi)形成大量血栓，當(dāng)血栓數(shù)量增多堵塞血管時(shí)，會(huì)引起動(dòng)脈血流停止，阻礙化療藥物到達(dá)病灶部位，因此對(duì)結(jié)核分枝桿菌的殺滅效果大大降低[13-14]。有研究表明，在西醫(yī)常規(guī)治療的同時(shí)聯(lián)合其他治療方式進(jìn)行治療，如中醫(yī)療法以及免疫治療等[15]。

我國中醫(yī)將肺結(jié)核歸屬于“肺癆”、“肺疳”之中，其認(rèn)為肺結(jié)核致病因素在于機(jī)體先天自身免疫功能不足，后天過度疲勞、憂慮導(dǎo)致機(jī)體正氣大量虧損，加之癆蟲感染使得外邪進(jìn)入機(jī)體致病[16-17]。肺結(jié)核致病部位在肺部，中醫(yī)認(rèn)為肺部主要功能為呼吸，其通過吸入氧氣呼出二氧化碳維持機(jī)體正常呼吸功能，當(dāng)肺部出現(xiàn)氣虛時(shí)，就會(huì)發(fā)生衛(wèi)外的陽氣虛弱，無法固表，皮膚腠理疏松，極易遭受外邪入侵而致病，血液循環(huán)受阻，呼吸功能異常。若未及時(shí)對(duì)疾病進(jìn)行治療，會(huì)導(dǎo)致肺部疾病蔓延至脾臟，當(dāng)肺部氣血虛弱時(shí)，則會(huì)爭奪脾氣來為自身提供養(yǎng)分，進(jìn)而導(dǎo)致脾臟功能異常，當(dāng)脾臟功能虧損至一定程度時(shí)無法為肺部提供養(yǎng)分，則會(huì)出現(xiàn)肺部以及脾臟同時(shí)虧虛[18-19]。臨床有關(guān)中藥用于肺結(jié)核治療的研究較多，其中王懷沖等[20]通過對(duì)肺結(jié)核患者使用康復(fù)新液聯(lián)合西藥治療，其發(fā)現(xiàn)痰液結(jié)核分枝桿菌陰性率、病灶部位吸收率以及空洞關(guān)閉率均有明顯提升，同時(shí)患者發(fā)熱、盜汗、食欲減退等臨床表現(xiàn)在2周內(nèi)基本消失，其認(rèn)為使用中藥進(jìn)行肺結(jié)核治療可使結(jié)核分枝桿菌陰性率明顯提升，同時(shí)不會(huì)對(duì)患者機(jī)體產(chǎn)生其他不良反應(yīng)，對(duì)肺結(jié)核疾病的治療具有較高價(jià)值。本研究同樣采用中藥對(duì)肺結(jié)核進(jìn)行治療，在參閱大量文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，對(duì)觀察組患者采用補(bǔ)肺養(yǎng)陰湯進(jìn)行治療，該方劑中膜莢黃芪、天門冬、知母、麥門冬以及強(qiáng)瞿具有補(bǔ)氣養(yǎng)陰之功效；山藥、茯苓塊可起到強(qiáng)健脾臟、補(bǔ)氣益氣作用，達(dá)到補(bǔ)脾益肺的目的；生百條根、側(cè)耳根可發(fā)揮清熱解毒，抗菌之效果，對(duì)于殺滅結(jié)核分枝桿菌均有良好效果；適量驢皮膠可起到止血作用，同時(shí)還可滋陰潤肺，防止結(jié)核患者出現(xiàn)咯血癥狀，可有效預(yù)防出血[21]。將上述中藥聯(lián)合使用，可有效殺滅結(jié)核分枝桿菌，促進(jìn)患者肺部功能恢復(fù)。本研究中，觀察組與常規(guī)組總有效率分別是97.67%、81.40%(P<0.05)。當(dāng)肺部出現(xiàn)結(jié)核菌病灶時(shí)，會(huì)使肺組織呈現(xiàn)大量空洞以及纖維化，進(jìn)而影響患者正常的呼吸功能，造成其出現(xiàn)呼吸困難等表現(xiàn)。本研究中，治療后觀察組氧分壓指標(biāo)高于常規(guī)組；二氧化碳分壓指標(biāo)低于常規(guī)組；FEV1、FVC以及FEV1/FVC指標(biāo)均高于常規(guī)組(P<0.05)。將補(bǔ)肺養(yǎng)陰湯以及利奈唑胺用于復(fù)治性肺結(jié)核患者，其中利奈唑胺為人工合成的抗生素，其具有較強(qiáng)的抗菌效果，通過抑制細(xì)菌mRNA同核糖體結(jié)合，達(dá)到阻礙細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，使細(xì)菌發(fā)生變性壞死，從而起到較高的殺菌效果，由于其作用方式以及部位較特殊，不會(huì)與其他抑制蛋白質(zhì)合成的抗菌藥物產(chǎn)生交叉耐藥，因此在發(fā)揮殺滅結(jié)核分枝桿菌的同時(shí)不會(huì)使機(jī)體產(chǎn)生耐藥性，有利于保障用藥安全[22]。通過抑制結(jié)核分枝桿菌的生長、繁殖，縮小肺部病灶范圍，促進(jìn)肺組織空洞的愈合，有利于改善肺部正常結(jié)構(gòu)，因此患者肺功能情況得到有效改善。本研究中，治療后觀察組在IL-6、IL-8以及TNF-α方面水平均低于常規(guī)組(P<0.05)。治療后觀察組在CD4+以及CD4+/CD8+比值方面均高于常規(guī)組，CD8+水平低于常規(guī)組(P<0.05)。結(jié)核菌感染會(huì)導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)，當(dāng)結(jié)核分枝桿菌進(jìn)入機(jī)體后，會(huì)刺激巨噬細(xì)胞發(fā)揮吞噬作用，大量分泌IL-6、IL-8等炎癥因子，促使淋巴細(xì)胞在病灶部位大量積聚，CD4+細(xì)胞在機(jī)體免疫系統(tǒng)具有重要作用，CD4+水平、CD4+/CD8+比值升高以及CD8+水平的下降是機(jī)體免疫功能提高的重要標(biāo)志[23]。從研究結(jié)果中可發(fā)現(xiàn)，通過使用補(bǔ)肺養(yǎng)陰湯以及利奈唑胺可有效提升患者細(xì)胞免疫功能，從而阻礙結(jié)核分枝桿菌的活動(dòng)，將活動(dòng)性病灶局限于該部位并逐漸吸收，減少機(jī)體內(nèi)結(jié)核分枝桿菌的數(shù)量，因此其血清炎性因子水平下降，機(jī)體免疫功能不斷提升[24]。本研究中，觀察組與常規(guī)組不良反應(yīng)總出現(xiàn)率分別是9.30%、11.63%(P>0.05)。利奈唑胺主要的不良反應(yīng)為腹瀉、惡心以及嘔吐，但聯(lián)合使用補(bǔ)肺養(yǎng)陰湯可調(diào)節(jié)患者脾胃功能，一定程度上改善其不良反應(yīng)，增加用藥安全性。

綜上所述，利奈唑胺以及補(bǔ)肺養(yǎng)陰湯用于治療復(fù)治性肺結(jié)核，可減少細(xì)菌耐藥性，提升治療效果，同時(shí)還可改善患者肺部功能以及機(jī)體免疫功能，雖然存在部分不良反應(yīng)情況，但基本較為輕微，可將該種治療方式作為復(fù)治性肺結(jié)核醫(yī)治的重要措施。但由于本研究樣本量較少，研究時(shí)間較短，對(duì)于該種治療方式的深層次作用還需擴(kuò)大樣本量、延長觀察時(shí)間后做進(jìn)一步研究。