謝俊豪 李文文 金百翰 宋敬云 霍翠蘭 劉婷婷 王 靜 劉玉環(huán) 黃 勤

低甲狀腺素血癥(hypothyroxinemia,HT)是指血促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone, TSH)水平正常，而游離甲狀腺素(freethyroxine，F(xiàn)T4)濃度低于正常參考值第5或第10個百分位點[1]。單純性低甲狀腺素血癥(isolated hypothyroxinemia，IH)是指甲狀腺自身抗體陰性的HT。妊娠女性是一個特殊的群體，約有15%的妊娠女性患有不同程度的甲狀腺功能異常[2]。有研究發(fā)現(xiàn)，妊娠女性中有12.3%伴有甲狀腺功能減退，HT發(fā)生率也呈升高的趨勢[3]。目前，國內外對于HT與圍生期不良妊娠結局及胎兒的影響關系的研究較少且結果有爭議,也不常規(guī)推薦甲狀腺激素補充治療。為探索HT對妊娠結局及胎兒的影響、影響FT4水平的相關因素，本研究通過隨訪分析門診建卡后孕婦在妊娠期間、分娩及新生兒的相關資料，以期為明確孕婦甲狀腺篩查的時機和隨訪重點提供依據(jù)。

對象與方法

1.研究對象：前瞻性收集2016年1～11月在筆者醫(yī)院產科新建卡996例孕婦的相關資料，并隨訪至分娩后。初次建卡時記錄其既往病史、孕婦基本資料、血甲狀腺功能變化、孕中期糖尿病篩查結果、孕婦分娩時情況及新生兒基本資料。其中首次產科檢查基本資料包括：①體檢結果：身高、體重、血壓、宮高、腹圍及胎心等；②化驗結果：血常規(guī)、血臟、肝臟、腎臟功能、甲狀腺功能[包括血清游離三碘甲腺原氨酸(free triiodothyronine，F(xiàn)T3)、FT4、TSH、甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody，TPOAb)]。剔除既往有甲狀腺功能異常病史孕婦51例后，納入分析者共945例。按照建卡時孕周分為妊娠早期組(A組)和妊娠中期組(B組)，分別為263例和682例。研究經海軍軍醫(yī)大學附屬上海長海醫(yī)院醫(yī)學倫理學委員會批準。

2.臨床指標測定：身高、體重、血壓、宮高、腹圍、胎心由產科門診醫(yī)生和護士共同完成。體重指數(shù)(body mass index,BMI)=體重(kg)/身高(m)2。

3.實驗室檢測指標測定：使用羅氏CobasE601儀檢測血清總三碘甲狀腺原氨酸(total triiodothyronine，TT3)、 血清總甲狀腺素(total thyroxine，TT4)、TSH、TPOAb和甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody，TGAb)；使用羅氏CobasE602儀檢測血清FT3及FT4，均為電化學發(fā)光法。使用Bio-Rad VARIANT-Ⅱ糖化血紅蛋白分析儀分析糖化血紅蛋白(HbA1c)，采用離子交換高壓液相法。使用日立7600-120生化全自動分析儀分析肝臟、腎臟功能。單純性低甲狀腺素血癥診斷標準為：①妊娠期；②FT4低于第5個百分位點；③TSH在正常范圍內；④TPOAb在正常參考范圍內；⑤無甲狀腺疾病家族史及甲狀腺疾病史。筆者醫(yī)院部分甲狀腺功能檢測指標的正常參考范圍: FT4: 13～23pmol/L; FT3: 2.8～7.1pmol/L; TSH:0.27～4.20mIU/L; TPOAb<34U/ml。分析時統(tǒng)一采用2017年ATA標準。

結 果

1.所有孕婦建卡時基本資料：996例孕婦病史基本資料，依照建卡孕周分為A、B兩組，瘢痕子宮(即既往有剖宮產史或子宮手術史)及高齡者較多，詳見表1。

表1 996例孕婦病史基本資料

GDM.妊娠糖尿病

2.無甲狀腺病史孕婦，建卡時甲狀腺功能狀態(tài):剔除既往有甲狀腺相關病史51例后，945例孕前無甲狀腺功能異常史孕婦，建卡時發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能異常(包括甲減、亞甲減、甲亢及亞甲亢)176例(18.62%)， HT131例(13.86%)。依照建卡孕周分組后發(fā)現(xiàn)，建卡時孕周<15周孕婦亞甲減、亞甲亢及甲亢檢出率均明顯大于建卡時孕周≥15周孕婦(P均<0.05)，但后者HT檢出率明顯增高(P<0.01)，詳見表2。

表2 945例孕婦建卡時甲狀腺功能情況[n(%),M(P25,P75)]

與D組比較，*P<0.05，**P<0.01

3.低FT4血癥孕婦與正常孕婦各指標對比:945例孕婦中，HT131例(13.86%)(E組)，甲狀腺功能正常638例(67.51%)(F組)。E組建卡平均孕周(17.71±3.05周 vs 15.91±2.38周)、平均年齡(30.96±4.36歲 vs 29.86±4.19歲)、平均BMI(23.25±2.82kg/m2vs 21.90±2.84kg/m2)值均明顯大于F組(P<0.05)。

建卡孕周<15周孕婦263例，HT15例(5.70%)，甲狀腺功能正常孕婦181例(68.82%)。分別為G、H兩組，比較相關資料，G組FT4水平明顯低于H組(12.11±0.72pmol/L vs 15.30±1.57pmol/L)(P<0.01)，其他資料比較差異無統(tǒng)計學意義。

建卡時孕周≥15周孕婦682例，HT孕婦116例(17.01%)，甲狀腺功能正常孕婦457例(67.01%)。分別命為I、J兩組，比較相關資料，I組BMI、腹圍、宮高明顯大于J組(P<0.05)，但FT3、FT4、HBG、明顯小于J組(P<0.05)，但各指標均在醫(yī)學參考值范圍內，詳見表3。

表3 建卡時孕周≥15周孕婦各指標對比

與J組比較,*P<0.01

4.按TPOAb水平分組，各項資料比較：建卡孕周<15周和≥15周孕婦中，建卡孕周<15周TPOAb(+)率HT組明顯高于甲狀腺功能正常組(P<0.05)。所有HT(131例)及甲狀腺功能正常孕婦(638例)，HT組(10例,7.63%)與甲狀腺功能正常組(31例，4.86%)TPOAb(+)率比較,差異無統(tǒng)計學意義(P=1.98)。HT組(10例，7.63%)與所有孕婦(41例，4.33%)TPOAb陽性率比較差異無統(tǒng)計學意義。按照TPOAb是否陽性分組對比各指標，除TPOAb水平外，各項建卡基本資料及檢驗指標比較差異無統(tǒng)計學意義。

5.945例孕婦甲狀腺功能動態(tài)隨訪情況：建卡孕周<15周孕婦，建卡時檢出甲狀腺功能亢進孕婦復查率(100%)及復查時甲狀腺功能正常率(60%)均最高；建卡孕周≥15周孕婦，建卡時檢出甲減復查率(76.19%)最高，建卡時檢出亞甲減孕婦復查時甲狀腺功能正常率(15.78%)最高，詳見表4。

表4 945例孕婦甲狀腺功能動態(tài)隨訪情況[n(%)]

6.HT組與甲狀腺功能正常組孕婦妊娠結局及新生兒情況對比:HT組131例孕婦中，14例未在筆者醫(yī)院隨訪到生產資料，采集胎兒最后一次超聲結果、妊娠結局及新生兒基本情況共117例。638例建卡時甲狀腺功能正常孕婦，生產時死胎1例，先兆流產1例，中期人工流產1例，53例未在筆者醫(yī)院隨訪到生產資料, 采集胎兒最后一次超聲結果、妊娠結局及新生兒基本情況共582例。兩組妊娠結局詳見表5。其中，HT組早產和胎盤粘連發(fā)生率明顯高于甲狀腺功能正常組(P<0.05)。

對比兩組孕婦最后一次超聲結果及新生兒基本情況(包括Apgar評分)，各指標差異無統(tǒng)計學意義。TPOAb(+)41例孕婦，TPOAb(-)728例孕婦，死胎1例，先兆流產1例，中期人工流產1例。TPOAb(+)與TPOAb(-)兩組胎兒最后一次超聲結果、妊娠結局及新生兒基本情況(包括Apgar評分)各項指標比較差異無統(tǒng)計學意義。

表5 兩組妊娠結局對比[n(%)]

與甲狀腺功能正常組比較，*P<0.05，**P<0.01

建卡孕周<15周孕婦，HT組與甲狀腺功能正常組孕婦隨訪到生產資料分別為14例和159例。建卡孕周≥15周孕婦，兩組隨訪到生產資料分別為103例和423例。建卡孕周<15周孕婦，對影響GDM的因素行Logistic回歸分析，HbA1c及年齡為危險因素，HbA1c OR=56.54, 95% CI：9.40～339.88, 年齡OR=1.19,95% CI:1.04～1.35 (P<0.05)。多重線性回歸分析，對影響新生兒出生體重因素分析，分組因素納入方程(P<0.01);對影響新生兒頭圍因素分析，F(xiàn)T4水平納入方程，回歸系數(shù)為0.18(P<0.01)，說明HT對新生兒出生體重及頭圍有影響。建卡孕周≥15周孕婦，按出生體重分為低體重兒(體重<2500g)、正常體重兒(體重2500～4000g)、巨大兒(體重>4000g)對影響出生體重的因素行Logistic回歸分析，低FT4水平為巨大兒危險因素OR=1.535，95% CI:0.10～2.34(P=0.047)。

討 論

甲狀腺是胚胎發(fā)育的第1個內分泌腺，在受精后約24天開始形成，至胚胎第11周，甲狀腺濾泡腔內充滿膠狀物質，開始攝碘并合成甲狀腺素(thyroxine，T)，最早在孕12～14周(胚胎10～12周)，胎兒血清可以檢測出低水平的總甲狀腺素 (total thyroxine,TT)和游離甲狀腺素(free thyroxine，F(xiàn)T4),此時的T4主要為母體轉運而來[4,5]。孕中期開始，隨著胎兒甲狀腺開始合成甲狀腺素，所以在孕12～14周(胚胎10～12周)前是母體甲狀腺激素對胎兒影響最大的時期。本研究以孕14周末為界分期行相關分析。

妊娠期甲狀腺將會發(fā)生生理性的巨大變化，母體甲狀腺體積在妊娠晚期比妊娠早期增大30%[6]。妊娠期女性甲狀腺功能異常發(fā)生率日益升高，文獻報道約有15%的妊娠女性患有不同程度的甲狀腺功能異常。妊娠期低甲狀腺素血癥在不同地區(qū)的發(fā)生率有所不同，捷克東部歐洛慕奇地區(qū)妊娠期HT的發(fā)生率為3%,印度地區(qū)孕早期其發(fā)生率為5.2%，西班牙一家轉診中心數(shù)據(jù)顯示其發(fā)生率為9.4%，美國一項研究發(fā)現(xiàn)HT發(fā)生率為2.1%，我國也有相關報道顯示妊娠期HT的發(fā)生率為4.64%[7～11]。本研究孕前無甲狀腺相關病史孕婦，按照產科門診建卡時首次甲狀腺功能檢測情況，甲狀腺功能減退發(fā)生率2.86%，亞臨床甲狀腺功能減退12.49%，甲狀腺功能亢進0.53%，亞臨床甲狀腺功能亢進2.75%， HT發(fā)生率13.86%，甲狀腺功能異常率高于之前其他同類研究?？紤]可能與檢測試劑及各地區(qū)特異性參考值不同相關。

近年來，是否對妊娠期女性進行甲狀腺常規(guī)篩查一直是產科和內分泌科爭論的熱點。妊娠早期，胎兒FT4完全靠母體供給，此期為甲狀腺對腦的發(fā)育影響特別敏感期。此時母體甲狀腺功能異常對胎兒隨后的大腦發(fā)育可能產生不利影響。甲狀腺激素對大腦皮質組織形成和細胞構型中有選擇性作用，所以任何導致胎兒大腦可利用T4減少的因素均可能對神經系統(tǒng)發(fā)育產生不利影響。美國臨床內分泌醫(yī)師協(xié)會曾在2002年提出對妊娠期婦女進行常規(guī)TSH檢測。我國2012年的《妊娠和產后甲狀腺疾病診治指南》也提出，根據(jù)我國國情，支持國內有條件的醫(yī)院和婦幼保健部門對妊娠早期女性開展甲狀腺疾病篩查[1]。最近一項研究發(fā)現(xiàn)，IMH在頭3個月并沒有增加出現(xiàn)不良結果的風險[12]。然而，在中期發(fā)現(xiàn)的IMH與不良妊娠結局的風險增加有關。結果提示，即使甲狀腺功能在孕早期正常，也有必要在中期追蹤甲狀腺功能。本研究中，孕早期亞臨床甲狀腺功能減退、亞臨床甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能亢進發(fā)生率均明顯大于中期，說明孕早期是妊娠女性出現(xiàn)甲狀腺功能異常并可能影響胎兒的關鍵時期，應早期建卡及時篩查甲狀腺功能。但早期HT的發(fā)生率明顯小于中期，這與妊娠期甲狀腺功能的動態(tài)變化相關，也說明了孕中期動態(tài)追蹤監(jiān)測甲狀腺功能的必要性。

妊娠期婦女甲狀腺功能異常與妊娠婦女合并癥、圍生期各種并發(fā)癥及胎兒的生長發(fā)育密切相關。目前，國內外對于HT與圍生期不良妊娠結局影響關系的研究少且研究結果不一致，關于單純性低甲狀腺素血癥對胎兒發(fā)育的不良影響尚不清楚[1]。國內外一些研究未發(fā)現(xiàn)IH與母體的不良妊娠結局相關[10,13,14]。國外一項研究發(fā)現(xiàn)，早產、自然流產、早早產的發(fā)生率分別為5%、4.4%、1.4%,HT使三者的發(fā)生風險分別增加2.5倍、3.4倍、3.6倍[15]。國內最近一項Meta分析顯示，孕期IH可能會增加胎盤早剝的風險，是正常甲狀腺功能的1.97倍，但與早產、自然流產、低出生體重兒、胎膜早破、宮內胎兒發(fā)育遲緩、死胎的風險增加不具有相關性[16]。本研究中HT組早產和胎盤粘連發(fā)生率明顯高于正常對照組，與本課題組先前回顧性研究結果一致[17]。Cleary-Goldman等[10]研究發(fā)現(xiàn)妊娠早期HT與早產及巨大兒相關，妊娠中期HT與妊娠期糖尿病相關。最近一項研究發(fā)現(xiàn)，妊娠中期發(fā)現(xiàn)的IH組巨大兒(P=0.022)和妊娠期高血壓(P=0.018)的發(fā)生率明顯高于甲狀腺功能正常的對照組[12]。妊娠中期發(fā)現(xiàn)IH是巨大兒和妊娠期高血壓的危險因素。本研究發(fā)現(xiàn)妊娠中期FT4水平低為巨大兒危險因素，與其結果一致。

研究發(fā)現(xiàn)，高BMI是甲狀腺功能減退、IH及TPOAb陽性的預測指標， BMI≥24kg/cm2的妊娠女性低甲狀腺素血癥發(fā)生率明顯增加，建議對BMI≥24kg/cm2孕婦在妊娠早期就行甲狀腺功能監(jiān)測[18]。另有研究發(fā)現(xiàn)，孕期FT4水平與年齡、孕前BMI呈負相關，即隨著年齡增長及孕前BMI的升高，早孕期HT的發(fā)生率升高，而IH的孕婦中GDM的發(fā)生率明顯升高[19]。通過Logistic回歸分析顯示低FT4水平是GDM的高危因素，當孕前BMI≥24kg/cm2時GDM、子癇前期、難產的風險均增加；當孕婦年齡>35歲時，早產、GDM、難產的風險增加。本研究中HT組與正常甲狀腺功能組相關指標的比較結果對BMI、高齡及GDM有一定提示作用，與之前研究基本一致，與本團隊之前對筆者醫(yī)院孕婦回顧性研究結果也基本一致[17]。血清FT4水平與BMI的關系，可能與脂肪組織中瘦素(leptin)、細胞因子和其他炎性因子有關[18]。

Yu等[19]研究發(fā)現(xiàn)，獨立于碘和甲狀腺自身免疫影響之外，鐵缺乏與妊娠及非妊娠育齡期女性單純性低甲狀腺素血癥均有相關性，推測鐵缺乏可能是孕婦早期妊娠階段IH一個致病因素。也有研究認為，甲狀腺素缺乏可以使造血功能受到抑制，紅細胞生成素減少，胃酸缺乏，使鐵和B族維生素吸收障礙，從而影響血紅蛋白水平，甲狀腺功能異常孕婦需及時補鐵。筆者認為，HT雖未造成甲狀腺激素缺乏，推測其與Hgb水平相互影響，具體機制有待于進一步研究。2012年中國《妊娠和產后甲狀腺疾病診治指南》中指出，甲狀腺自身抗體陽性增加流產、早產等妊娠并發(fā)癥的風險，但是干預治療的隨機對照試驗研究甚少，所以不推薦也不反對給予干預治療。本研究建卡孕周<15周孕婦HT組TPOAb陽性率明顯高于甲狀腺功能正常組，建卡孕周≥15周孕婦HT組TPOAb陽性率也高于甲狀腺功能正常組，但差異無統(tǒng)計學意義。HT組孕婦TPOAb陽性率為8.40%(11例)明顯高于所有孕婦(945例) TPOAb陽性率，可能對尋找甲狀腺過氧化物酶抗體陽性孕婦隨訪的依據(jù)及藥物干預證據(jù)有一定提示作用。

妊娠期臨床甲減損害后代的神經智力發(fā)育，增加早產、流產、低體重兒、死胎和妊娠期高血壓疾病等風險，必須給予治療。本研究中不同建卡孕周女性臨床中使用的治療甲減藥物治療率分別為66.67%(<15孕周)和23.81%(≥15孕周)，各種甲狀腺功能異常復查情況也未完全落實。與《妊娠和產后甲狀腺疾病診治指南》不符，說明臨床工作中孕婦甲狀腺功能的監(jiān)測力度需加強。

本研究納入分析的孕婦在妊娠期間未檢測尿碘含量及血清中鐵水平，對HT孕婦未行藥物干預，也未對胎兒神經系統(tǒng)發(fā)育及新生兒智力情況做進一步分析。但研究發(fā)現(xiàn)妊娠早期各種甲狀腺功能異常就有較高發(fā)生率，孕期甲狀腺功能篩查應盡早及時進行，并注意甲狀腺功能的隨訪工作，本研究未為TPOAb抗體陽性作為隨訪及干預提供關鍵證據(jù)。本研究探討了FT4水平的影響因素，進一步為低HT對妊娠結局及胎兒造成不同程度的影響提供了一定證據(jù)。此外，孕期甲狀腺復查隨訪工作需加強，才能為妊娠期女性提供更全面的分類指導。