黃世雪 楊定平

持續(xù)性非臥床腹膜透析(CAPD，以下簡(jiǎn)稱腹透)是終末期腎臟替代治療的方法之一，而腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能直接影響腹膜的溶質(zhì)清除和液體超濾，因此監(jiān)測(cè)腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能，不僅可指導(dǎo)腹透方案調(diào)整，而且可以判定患者預(yù)后，對(duì)于CAPD患者來(lái)說(shuō)，腹膜的高轉(zhuǎn)運(yùn)狀態(tài)可能導(dǎo)致患者體內(nèi)蛋白質(zhì)及多種必需氨基酸的丟失，加重患者的營(yíng)養(yǎng)不良，另一方面，亦可導(dǎo)致患者的高炎性反應(yīng)及殘腎功能的下降，因此腹膜的高轉(zhuǎn)運(yùn)狀態(tài)具有較高的技術(shù)失敗率及死亡風(fēng)險(xiǎn)[1，2]。SF是人體內(nèi)主要鐵儲(chǔ)存蛋白，同時(shí)SF也是一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，隨著終末期腎臟病患者病程的加深，鐵代謝紊亂程度也逐漸加劇，SF水平升高是終末期腎病透析患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3]。有研究提示，鐵離子濃度的增加可延緩腎性貧血發(fā)病程度，但在腹膜透析患者中，即使改善了腎性貧血程度，但加劇了微炎性反應(yīng)程度[4]。有數(shù)據(jù)表明，高達(dá)86%腹膜透析患者血清鐵蛋白濃度>100μg/L[5]，但是目前對(duì)于CAPD患者鐵代謝對(duì)于患者腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能的影響研究較少，本研究旨在探討CAPD患者體內(nèi)鐵代謝水平對(duì)腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能的影響及與腹膜高轉(zhuǎn)運(yùn)狀態(tài)的相關(guān)性。

對(duì)象與方法

1.研究對(duì)象：2017年1月～2018年12月在武漢大學(xué)人民醫(yī)院腹膜透析中心規(guī)律隨診的維持性腹膜透析患者171例，其中，男性94例，女性77例，患者平均年齡為46.2±14.4歲。透析時(shí)間3～96個(gè)月，平均透析時(shí)間為15個(gè)月。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：①透析時(shí)間<3個(gè)月；②3個(gè)月內(nèi)服用過(guò)糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑，靜脈使用或者口服鐵劑，輸過(guò)血制品；③存在嚴(yán)重的感染、心力衰竭、肝臟疾病、惡性腫瘤、原發(fā)性血液系統(tǒng)疾病等其他難以控制的疾病?；颊呷朐汉缶袠?biāo)準(zhǔn)的CAPD腹膜透析，全部使用美國(guó)百特公司生產(chǎn)的腹膜透析液及雙聯(lián)系統(tǒng)，每日透析3～5次，每日透析劑量為6000～10000ml?；颊咴l(fā)病構(gòu)成：慢性腎炎70例(40.9%)，高血壓腎病26例(15.2%)，糖尿病腎病34例(19.9%)，梗阻性腎病5例(2.9%)，其他36例(21.1%)。

2.腹膜平衡試驗(yàn)(peritoneal equilibration test，PET)：評(píng)估腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能：使用2.5%百特腹膜透析液置腹過(guò)夜后，充分排放殘留腹膜透析液，將2L 2.5%腹膜透析液注入腹腔，分別在0、2、4h留取腹膜透析液和2h靜脈采血，均進(jìn)行葡萄糖、肌酐測(cè)定，且肌酐經(jīng)公式校正。計(jì)算4h D/Pcr值判定患者的腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能。

3.臨床數(shù)據(jù)的搜集：記錄所有患者的性別、年齡、腹透持續(xù)時(shí)間、原發(fā)病、收縮壓、舒張壓。檢測(cè)患者血紅蛋白(hemoglobin，Hb)、紅細(xì)胞(red blood cell，RBC)、尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、血肌酐(serum creatinine， Scr)、尿酸(uric acid，UA)、前白蛋白(prealbumin，PA)、 ALB、低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)、 高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)、膽固醇(cholesterol，TCh)、甘油三酯(triacylglycerol，TG)、血清鈣、磷、甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)、hs-CRP、SI、SF、TIBC、TRF。轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度=SI/TIBC。臨床生化指標(biāo)的檢測(cè)均由武漢大學(xué)人民醫(yī)院檢驗(yàn)科完成。

4.實(shí)驗(yàn)分組:(1)根據(jù)Twardowski分類標(biāo)準(zhǔn)，以PET的D/Pcr比值分為4組：D/Pcr比值0.81～1.03為高轉(zhuǎn)運(yùn)組(A組)，D/Pcr比值0.65～0.80為高平均轉(zhuǎn)運(yùn)組(B組)，D/Pcr比值為0.50～0.64為低平均轉(zhuǎn)運(yùn)(C組)，D/Pcr比值為0.34～0.49為低轉(zhuǎn)運(yùn)(D組)。本研究中，A組 20例、B組65例、C組60例和D組26例。(2)依據(jù)鐵蛋白是否高于筆者醫(yī)院檢驗(yàn)的正常參考值分組：SF>291μg/L為高SF組(Ⅰ組)，22μg/L

結(jié) 果

1.不同腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)類型組間一般情況、生化指標(biāo)及鐵代謝的比較：4組之間的性別比例、年齡和腹透持續(xù)時(shí)間、收縮壓、舒張壓等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。4組間hs-CRP、SF、TRF、D/Pcr測(cè)量指標(biāo)兩兩比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。其中高轉(zhuǎn)運(yùn)組測(cè)得的hs-CRP、SF、D/Pcr值最高，其次依次為高平均轉(zhuǎn)運(yùn)組、低平均轉(zhuǎn)運(yùn)組和低轉(zhuǎn)運(yùn)組。TRF在低轉(zhuǎn)運(yùn)組測(cè)得的最高，其次依次為低平均轉(zhuǎn)運(yùn)組、高平均轉(zhuǎn)運(yùn)組、高轉(zhuǎn)運(yùn)組。高轉(zhuǎn)運(yùn)組TG、PA、ALB、TP水平較其他3組明顯減低，其他3組之間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。高平均轉(zhuǎn)運(yùn)組和高轉(zhuǎn)運(yùn)組測(cè)得的SI水平較其他兩組明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而低轉(zhuǎn)運(yùn)組和低平均轉(zhuǎn)運(yùn)組、高轉(zhuǎn)運(yùn)組和高平均轉(zhuǎn)運(yùn)組之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，4組間RBC、Hb、Tch、LDL、HDL、TIBC、TS、BUN、Cr、UA、Ca、IP、PTH、eGFR比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見表1。

表1 4組一般情況、鐵代謝指標(biāo)及生化指標(biāo)比較

2.高SF組和正常SF組腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能及生化指標(biāo)的比較：兩組之間的性別比例、年齡和腹透持續(xù)時(shí)間、收縮壓、舒張壓等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。高SF組中測(cè)得的腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能高轉(zhuǎn)運(yùn)組 14例、高平均轉(zhuǎn)運(yùn)組33例、低平均轉(zhuǎn)運(yùn)組25例和低轉(zhuǎn)運(yùn)組6例，正常SF組分別為高轉(zhuǎn)運(yùn)組6例、高平均轉(zhuǎn)運(yùn)組32例、低平均轉(zhuǎn)運(yùn)組35例和低轉(zhuǎn)運(yùn)組20例，高轉(zhuǎn)運(yùn)組在高SF組中占比高于正常SF組，χ2檢驗(yàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(17.9% vs 6.5%,χ2=11.2，P=0.01)。高SF組Hb、RBC、ALB、TP、PA、TRF水平較正常SF組低，SF、TIBC、TS、D/Pcr水平較正常SF組升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。其余的測(cè)量指標(biāo)BUN、Cr、UA、Ca、IP、PTH、TCh、TG、HDL、LDL、eGFR、SI之間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),詳見表2。

表2 高SF組和正常SF組腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能及生化指標(biāo)比較

3.相關(guān)因素分析：SF與hs-CRP、D/Pcr呈正相關(guān)，與RBC、Hb、TIBC、ALB、PA呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，詳見表3。腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能指標(biāo)D/Pcr水平與SF、hs-CRP、SI呈正相關(guān)，與TRF、TP、PA、ALB呈負(fù)相關(guān)(P<0.05),詳見表4。

表3 SF與臨床指標(biāo)的相關(guān)因素分析

表4 D/Pcr水平與臨床指標(biāo)的相關(guān)因素分析

4.危險(xiǎn)因素分析:將表1中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)行Logistic回歸分析(LR向后逐步法)，在逐步回歸分析中若P<0．05，則該變量進(jìn)入方程，若P>0.05，則該變量撤出方程，結(jié)果提示SF、ALB和hs-CRP是腹膜高轉(zhuǎn)運(yùn)的危險(xiǎn)因素，詳見表5。

表5 CAPD患者發(fā)生腹膜高轉(zhuǎn)運(yùn)危險(xiǎn)因素的Logistic分析

討 論

CAPD患者的腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能是影響透析效果和癥狀改善程度的重要因素，不同腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)特性可能導(dǎo)致不同的遠(yuǎn)期預(yù)后。對(duì)于CAPD患者來(lái)說(shuō)，多種因素可影響腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能。既往報(bào)道認(rèn)為隨著腹透時(shí)間延長(zhǎng)，長(zhǎng)期高糖腹透液刺激導(dǎo)致腹膜硬化、微血管面積減少、腹膜炎等因素的影響，腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能會(huì)發(fā)生明顯變化[6]。但本研究中不同腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能的患者之間的腹透時(shí)間無(wú)明顯差異，考慮可能一方面和本研究樣本量小有關(guān)；另一方面，本研究為橫斷面研究，患者可能在隨訪過(guò)程中及時(shí)調(diào)整腹透方案，進(jìn)行了干預(yù)調(diào)整。腹膜高轉(zhuǎn)運(yùn)即腹膜透析液和血漿小分子溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)達(dá)到平衡所需的速度較快，同時(shí)由于葡萄糖的迅速吸收而引起滲透梯度快速喪失，反而出現(xiàn)超濾減少[7]。以往認(rèn)為腹膜高轉(zhuǎn)運(yùn)的患者對(duì)代謝廢物清除能力較強(qiáng)，可以改善尿毒癥癥狀，有益于患者的治療及預(yù)后，隨著近年來(lái)研究的深入，以上觀點(diǎn)受到質(zhì)疑。有研究表明腹膜高轉(zhuǎn)運(yùn)類型中營(yíng)養(yǎng)不良-炎性反應(yīng)-動(dòng)脈粥樣硬化綜合征發(fā)生的頻率較高，并且與患者死亡及技術(shù)失敗相關(guān)[8，9]。因此，尋找影響腹膜高轉(zhuǎn)運(yùn)的相關(guān)因素，對(duì)于預(yù)估其轉(zhuǎn)運(yùn)功能并改善CAPD患者預(yù)后顯得尤為重要。

本研究發(fā)現(xiàn)，隨著D/Pcr水平的升高，測(cè)得的反映患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的指標(biāo)PA、TP、ALB、TG、TRF的值逐漸下降，而反映體內(nèi)炎性狀態(tài)的hs-CRP 水平明顯上升，且相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)D/Pcr水平與hs-CRP水平呈正相關(guān)，與TRF、TP、PA、ALB呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，提示CAPD患者的腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能與體內(nèi)的營(yíng)養(yǎng)狀況及炎性水平相關(guān)，營(yíng)養(yǎng)狀況及炎性水平可能是影響腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能的一個(gè)重要原因。既往研究表明，不同腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能的患者腹膜不同程度的漏失蛋白質(zhì)和多種必需氨基酸，導(dǎo)致機(jī)體負(fù)氮平衡，其次高轉(zhuǎn)運(yùn)者腹腔葡萄糖吸收較多，使血糖升高，抑制了患者食欲，使蛋白質(zhì)等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)攝入減少，加重了患者的營(yíng)養(yǎng)不良狀態(tài)[10]。而腹腔局部炎性反應(yīng)也影響腹膜溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)功能的改變，腹腔里炎性因子IL-6及hs-CRP水平也被證實(shí)是預(yù)測(cè)腹膜溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)功能改變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[11,12]。因此，尋找影響機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀況及炎性水平的因素可間接發(fā)現(xiàn)影響腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能的影響因素。

SF是一個(gè)鐵儲(chǔ)存蛋白，主要參與了機(jī)體細(xì)胞的增殖代謝和免疫調(diào)控，有研究表明96%血液透析患者SF>100μg/L,20%～60%的患者可以>800μg/L，86%腹膜透析患者SF>100μg/L，高水平SF(>250μg/L)與腹膜透析患者殘余腎功能下降有關(guān)[5,13]。由于受到腫瘤、慢性炎癥、肝病等多種因素的影響,單純SF升高并不能作為CAPD患者鐵過(guò)載的診斷標(biāo)準(zhǔn),過(guò)高水平的SF可能與鐵儲(chǔ)備狀況無(wú)關(guān)[14～16]。SF可以聚集和激活巨噬細(xì)胞并促進(jìn)活性氧的產(chǎn)生，因此在一定程度上與炎性水平有關(guān)[17]。有研究表明維持性血液透析患者中高SF水平者較正常SF水平者發(fā)生感染的概率更大[18]。血液透析患者開始時(shí)的SF水平是感染相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)增加的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素,CAPD患者SF水平受微炎性狀態(tài)的影響，高濃度的SF可影響腹膜透析患者的透析充分性，但是目前對(duì)于鐵代謝對(duì)于CAPD患者腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能的影響研究較少[15，19]。

本研究中高SF水平組測(cè)得的Hb、RBC、PA、ALB水平明顯低于正常SF水平組，表明SF水平的增加在一定程度上可以反映慢性貧血及機(jī)體的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)。微炎性狀態(tài)是機(jī)體在各種微生物、內(nèi)毒素、化學(xué)物質(zhì)等各種刺激下，以單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)激活為主，表現(xiàn)為全身循環(huán)中炎性標(biāo)志蛋白、炎性細(xì)胞因子升高的低水平持續(xù)炎性狀態(tài)[20]。影響腹膜透析患者微炎性狀態(tài)的因素除了終末期腎病本身，還有腹膜長(zhǎng)期暴露于非生物相容性的腹膜透析液中、腹膜透析導(dǎo)管對(duì)腹膜的長(zhǎng)期局部刺激以及患者潛在的腹膜炎等因素都是炎性因子升高的原因[21]。

筆者研究發(fā)現(xiàn)，CAPD患者體內(nèi)SF水平與hs-CRP水平呈正相關(guān)，高SF水平組hs-CRP水平明顯高于正常SF水平組，提示CAPD患者的微炎性狀態(tài)與SF水平相關(guān)，高SF水平可能是微炎性狀態(tài)的另一原因。筆者將D/Pcr值與hs-CRP間的關(guān)系做了進(jìn)一步分析，發(fā)現(xiàn)D/Pcr值與hs-CRP水平呈正相關(guān)，提示腹膜高轉(zhuǎn)運(yùn)狀態(tài)的患者體內(nèi)微炎性狀態(tài)更為明顯。既往研究發(fā)現(xiàn)腹透患者腹腔炎性狀態(tài)可能影響循環(huán)中的炎性因子水平，且SF水平與患者D/Pcr 值獨(dú)立相關(guān)[22]。因此，高SF血癥與患者腹膜高轉(zhuǎn)運(yùn)及系統(tǒng)微炎性狀態(tài)之間具有相關(guān)性。也就是說(shuō)，微炎性狀態(tài)可能在高SF和腹膜高轉(zhuǎn)運(yùn)狀態(tài)的相關(guān)性中起著重要作用。作為鐵代謝的常見評(píng)價(jià)指標(biāo)，鐵離子濃度增加時(shí)，SF、TIBC、TS均明顯增加，鐵循環(huán)功能增強(qiáng)，體內(nèi)鐵釋放與體外鐵的吸收增加,在CAPD患者中，SI同樣加劇了微炎性反應(yīng)程度，通過(guò)相關(guān)性分析還發(fā)現(xiàn)，患者D/Pcr 值與SI呈正相關(guān)，本研究結(jié)果與Zaritsky等[23]在慢性腎臟疾病中血液鐵離子的相關(guān)性研究結(jié)果相符。

綜上所述，部分CAPD患者體內(nèi)存在鐵代謝的紊亂，而鐵代謝是影響腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能的重要因素，高SF水平通過(guò)加重患者體內(nèi)微炎性狀態(tài)促進(jìn)腹膜高轉(zhuǎn)運(yùn)的發(fā)生。同時(shí)SF水平與腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能具有一定的相關(guān)關(guān)系，因此，SF水平對(duì)于患者的腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能具有一定的預(yù)測(cè)意義。SF水平是終末期腎病患者全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，應(yīng)當(dāng)重視SF水平，結(jié)合患者的hs-CRP、Hb、RBC等相關(guān)指標(biāo)綜合判斷患者的缺鐵情況，控制SF水平在合適的范圍內(nèi)，避免一昧的追求高SF而盲目補(bǔ)鐵。本研究是局限于單中心的小樣本研究，今后還需要開展多中心、大樣本的研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。