王書勤，林遠(yuǎn)方**，于甜甜，韋以宗

(1.廣東省深圳市中醫(yī)院，深圳 518000；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院，深圳 518000；3.北京市昌平區(qū)光明骨傷醫(yī)院，北京 100000)

股骨頭壞死(Osteonecrosis of the femoral head，ONFH)為臨床常見的骨科難治性疾病，主要是因股骨頭血供障礙導(dǎo)致骨細(xì)胞壞死、吸收，繼而發(fā)生修復(fù)、再生從而導(dǎo)致骨結(jié)構(gòu)破壞、塌陷等一系列病理變化[1]。臨床上ONFH主要表現(xiàn)為髖關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)活動(dòng)受限及功能障礙[2]。依照其病因可分為創(chuàng)傷性O(shè)NFH和非創(chuàng)傷性O(shè)NFH，非創(chuàng)傷性O(shè)NFH與激素使用、酗酒、血凝異常、過度機(jī)械應(yīng)力等因素相關(guān)[3]。但無論哪一種ONFH，疾病后期均會(huì)出現(xiàn)股骨頭結(jié)構(gòu)破壞、髖關(guān)節(jié)活動(dòng)障礙、患者行動(dòng)能力受限等，且流行病學(xué)研究亦顯示此病多發(fā)于30歲～50歲的中青年人，給患者家庭帶來不同程度的心理和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[4]。目前旨在改善骨代謝和微循環(huán)、降脂和抗血栓的西藥如雙磷酸鹽類藥、他汀類藥、抗凝類藥的療效存在一定的局限性，晚期髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的高費(fèi)用、高風(fēng)險(xiǎn)及較多并發(fā)癥亦給患者帶來較大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和痛苦[5]。近年來于早、中期ONFH行針刀松解減壓在改善患者癥狀、延緩病情進(jìn)展上的療效在臨床上逐漸得到認(rèn)可。因此本研究對(duì)當(dāng)前針刀治療早、中期ONFH的相關(guān)臨床研究資料進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，分析療效及安全性，以期為臨床應(yīng)用針刀治療早、中期ONFH及優(yōu)化臨床研究設(shè)計(jì)提供依據(jù)和參考。

1 資料與方法

本研究遵從系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析的優(yōu)先報(bào)告條目(Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses，PRISMA)[6]的要求進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)和Meta分析。

1.1 文獻(xiàn)來源

由2名系統(tǒng)評(píng)價(jià)員獨(dú)立地檢索以下數(shù)據(jù)庫：中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)(SinoMed)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(WanFang Data)、PubMed、Cochrane Library和荷蘭醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(Embase)。檢索時(shí)間為建庫至2019年12月31日，同時(shí)追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)以補(bǔ)充相關(guān)文獻(xiàn)，將主題詞和自由詞相結(jié)合進(jìn)行檢索。中文檢索針刀、股骨頭壞死、股骨頭缺血性壞死、臨床試驗(yàn)、臨床觀察、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；英文檢索“acupotomy” OR “needle-knife”AND “osteonecrosis of the femoral head” OR “ONFH”。按照文獻(xiàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)標(biāo)題和摘要對(duì)檢索到的文獻(xiàn)進(jìn)行初篩，然后對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行詳細(xì)評(píng)估以判斷是否納入，最后納入符合標(biāo)準(zhǔn)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)并進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

文獻(xiàn)應(yīng)符合以下要求：①研究類型為臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，且分組的基線資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)比較，組間均質(zhì)性好，語種不限；②試驗(yàn)組的主要干預(yù)措施應(yīng)為針刀療法或針刀結(jié)合其他療法，當(dāng)試驗(yàn)組為針刀及其他療法的聯(lián)合干預(yù)時(shí)，對(duì)照組的干預(yù)措施應(yīng)與試驗(yàn)組的聯(lián)合療法相同；③臨床診斷為股骨頭壞死，分期應(yīng)為早、中期。診斷標(biāo)準(zhǔn)為《成人股骨頭壞死診療標(biāo)準(zhǔn)專家共識(shí)》[7]，F(xiàn)icat-Arlet分期為Ⅰ期～Ⅱ期[8]。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

以下情況均排除：①動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究文獻(xiàn)；②專家個(gè)人經(jīng)驗(yàn)報(bào)道的文獻(xiàn)；③個(gè)案報(bào)道、重復(fù)報(bào)道的文獻(xiàn)；④學(xué)位論文和會(huì)議論文文獻(xiàn)；⑤理論綜述和機(jī)制綜述類文獻(xiàn)；⑥非隨機(jī)對(duì)照類臨床研究文獻(xiàn)；⑦針刀療法非主要干預(yù)措施的文獻(xiàn)；⑧研究對(duì)象非早、中期患者的文獻(xiàn)；⑨數(shù)據(jù)不全且聯(lián)系作者未果的文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)篩選和資料提取

由兩位系統(tǒng)評(píng)價(jià)員獨(dú)立地進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和資料提取，并進(jìn)行比對(duì)。對(duì)納入決定有分歧的文獻(xiàn)，通過雙方討論或由第三人協(xié)助裁決。資料提取的內(nèi)容包括以下信息：題目及作者、樣本量、試驗(yàn)組及對(duì)照組干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)、隨機(jī)分組方法等。

1.5 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

由兩名系統(tǒng)評(píng)價(jià)員獨(dú)立地按照Cochrane手冊(cè)推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入的研究進(jìn)行評(píng)價(jià)。分析評(píng)價(jià)的項(xiàng)目包括：①隨機(jī)方法的產(chǎn)生；②分配隱藏的隱蔽；③對(duì)受試者及工作人員盲法設(shè)置情況；④結(jié)局指標(biāo)評(píng)估的盲法設(shè)置情況；⑤試驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑥選擇性報(bào)告偏倚情況；⑦其他來源的偏倚情況。

1.6 研究質(zhì)量評(píng)價(jià)

運(yùn)用Jadad評(píng)分量表對(duì)納入的臨床研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，評(píng)價(jià)內(nèi)容包括：①隨機(jī)處理情況(0分～2分)；②雙盲設(shè)置情況(0分～2分)；③試驗(yàn)退出(0分～1分)和失訪(0分～2分)處理情況。得分≥3分者則被評(píng)估為高質(zhì)量研究文獻(xiàn)。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

運(yùn)用Reviewer manager 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，對(duì)非連續(xù)性資料采用隨機(jī)效應(yīng)模型并采用風(fēng)險(xiǎn)比(risk ratios,RR)表示；對(duì)連續(xù)性資料采用比值比(odds ratios,OR)表示，同時(shí)給出95 %可信區(qū)間(confidence intervals,CI)，若納入的研究之間存在異質(zhì)性則采用隨機(jī)效應(yīng)模型，反之采用固定效應(yīng)模型。采用Chi-square和Ⅰ2值評(píng)價(jià)納入研究之間的異質(zhì)性，Ⅰ2≥50 %為存在顯著異質(zhì)性。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索及納入研究結(jié)果

總共檢索出516篇文獻(xiàn)，經(jīng)過文獻(xiàn)篩選最終納入文獻(xiàn)16篇，樣本量累計(jì)達(dá)1267例。具體文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選及納入流程

2.2 納入研究的基本資料、Jadad評(píng)分及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果

納入的16個(gè)RCT均為兩臂試驗(yàn)，其中針刀+中藥文獻(xiàn)8篇，比較針刀和針刺療效的文獻(xiàn)3篇，比較針刀和推拿療效的文獻(xiàn)2篇，比較針刀和牽引療效的文獻(xiàn)1篇，比較針刀和髓腔減壓的文獻(xiàn)2篇。VAS評(píng)分、Harris髖關(guān)節(jié)功能評(píng)分、有效率是主要的結(jié)局指標(biāo)。納入的研究的基本資料見表1，偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果見圖2。

表1 針刀治療早中期股骨頭壞死的隨機(jī)對(duì)照研究的基本資料

圖2 針刀治療早、中期股骨頭壞死的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

2.3 結(jié)局指標(biāo)結(jié)果分析

2.3.1 針刀VS針刺

①有效率Meta分析：納入的3個(gè)比較針刀和針刺療效的臨床研究中有2個(gè)[13～14]報(bào)道了有效率，異質(zhì)性檢驗(yàn)Chi2=0.93,Ⅰ2=0 %<50 %，說明這2項(xiàng)研究具有同質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。合并OR值為5.83，95 %可信區(qū)間為[2.48,13.69]，合并效應(yīng)量檢驗(yàn)Z=4.04(P<0.0001)，說明針刀治療早、中期股骨頭壞死的有效率高于針刺療法，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。如圖3所示。

圖3 針刀與針刺治療早、中期股骨頭壞死有效率比較的Meta分析

②Harris髖關(guān)節(jié)功能評(píng)分Meta分析：納入的3個(gè)比較針刀和針刺療效的臨床研究均報(bào)道了Harris髖關(guān)節(jié)功能評(píng)分，異質(zhì)性檢驗(yàn)Chi2=6.65,Ⅰ2=70 %>50 %，說明這3項(xiàng)研究存在異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。合并MD值為9.19，95 %可信區(qū)間為[6.88,11.50]，合并效應(yīng)量檢驗(yàn)Z=7.80(P<0.00001)，說明在改善Harris髖關(guān)節(jié)功能評(píng)分上針刀優(yōu)于針刺療法，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。如圖4所示。

圖4 針刀與針刺改善Harris髖關(guān)節(jié)功能評(píng)分比較的Meta分析

2.3.2 針刀VS推拿

①VAS評(píng)分Meta分析：納入的2個(gè)比較針刀和推拿療效的臨床研究均報(bào)道了VAS評(píng)分，異質(zhì)性檢驗(yàn)Chi2=0.25,Ⅰ2=0 %，說明這2項(xiàng)研究之間存在同質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。合并MD值為-0.58，95 %可信區(qū)間為[-0.89,-0.26]，合并效應(yīng)量檢驗(yàn)Z=3.62(P<0.0003)，說明在改善VAS評(píng)分上針刀優(yōu)于推拿療法，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。如圖5所示。

圖5 針刀與推拿改善VAS評(píng)分比較的Meta分析

②Harris髖關(guān)節(jié)功能評(píng)分Meta分析：納入的2個(gè)比較針刀和推拿療效的臨床研究均報(bào)道了Harris髖關(guān)節(jié)功能評(píng)分，異質(zhì)性檢驗(yàn)Chi2=1.23,Ⅰ2=19 %，說明這2項(xiàng)研究之間存在同質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。合并MD值為10.81，95 %可信區(qū)間為[8.86,12.77]，合并效應(yīng)量檢驗(yàn)Z=10.85(P<0.00001)，說明在改善Harris髖關(guān)節(jié)功能評(píng)分上針刀優(yōu)于推拿療法，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。如圖6所示。

圖6 針刀與推拿改善Harris髖關(guān)節(jié)功能評(píng)分比較的Meta分析

2.3.3 針刀VS牽引

①Harris髖關(guān)節(jié)功能評(píng)分Meta分析：比較針刀和牽引療效的臨床研究均報(bào)道了Harris髖關(guān)節(jié)功能評(píng)分，異質(zhì)性檢驗(yàn)Chi2=13.88,Ⅰ2=93 %，說明這2項(xiàng)研究之間存在異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。合并MD值為5.39，95 %可信區(qū)間為[-0.13,10.92]，合并效應(yīng)量檢驗(yàn)Z=1.91(P=0.06>0.05)，表明在改善Harris髖關(guān)節(jié)功能評(píng)分上針刀與牽引療法差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。如圖7所示。

圖7 針刀與牽引改善Harris髖關(guān)節(jié)功能評(píng)分比較的Meta分析

2.3.4 針刀+中藥VS中藥

①VAS評(píng)分Meta分析：納入的研究中有3項(xiàng)[9～10,19]研究報(bào)道了VAS評(píng)分，異質(zhì)性檢驗(yàn)Chi2=44.83,Ⅰ2=96 %，說明這2項(xiàng)研究之間存在異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。合并MD值為-2.83，95 %可信區(qū)間為[-3.75,-1.91]，合并效應(yīng)量檢驗(yàn)Z=6.01(P<0.00001)，說明在改善VAS評(píng)分上針刀聯(lián)合中藥要優(yōu)于單純中藥治療，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。如圖8所示。

圖8 針刀聯(lián)合中藥與單純中藥改善VAS評(píng)分比較的Meta分析

②Harris髖關(guān)節(jié)功能評(píng)分Meta分析：有4項(xiàng)[9～10,19,22]研究報(bào)道了Harris髖關(guān)節(jié)功能評(píng)分，異質(zhì)性檢驗(yàn)Chi2=21.19,Ⅰ2=88 %，說明這4項(xiàng)研究之間存在異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。合并MD值為16.96，95 %可信區(qū)間為[12.05,21.87]，合并效應(yīng)量檢驗(yàn)Z=6.77(P<0.00001)，表明在改善Harris髖關(guān)節(jié)功能評(píng)分上針刀聯(lián)合中藥要優(yōu)于單純中藥治療，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。如圖9所示。

圖9 針刀聯(lián)合中藥與單純中藥改善Harris髖關(guān)節(jié)功能評(píng)分比較的Meta分析

③有效率Meta分析：有6項(xiàng)[9～10,19,22～24]研究報(bào)道了有效率，異質(zhì)性檢驗(yàn)Chi2=0.74,Ⅰ2=0 %，說明6項(xiàng)研究具有同質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。合并OR值為7.79，95 %可信區(qū)間為[3.91,15.52]，合并效應(yīng)量檢驗(yàn)Z=5.83(P<0.00001)，說明針刀聯(lián)合中藥治療早、中期股骨頭壞死的有效率高于單純中藥治療，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。如圖10所示。

圖10 針刀聯(lián)合中藥與單純中藥治療早、中期股骨頭壞死有效率比較的Meta分析

3 討 論

中醫(yī)典籍中并無“股骨頭壞死”此病名記載，根據(jù)其發(fā)病部位、癥候表現(xiàn)和病因病機(jī)將其歸屬于“骨痹”、“髖骨痹”等范疇。目前股骨頭壞死晚期治療主要以人工全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)為主，然而髖關(guān)節(jié)置換術(shù)引起的創(chuàng)傷、經(jīng)濟(jì)及心理負(fù)擔(dān)并非大多數(shù)患者能承受。因此，股骨頭壞死早、中期行保髖保守治療，改善患者癥狀和延緩病情進(jìn)展則顯得尤為重要。當(dāng)前股骨頭壞死的保守療法主要包括非負(fù)重功能鍛煉、高壓氧治療、體外沖擊波治療、雙磷酸鹽類藥、他汀類藥、抗凝類藥等，臨床運(yùn)用普遍，具有一定療效。而臨床上中醫(yī)外治法中，針刀療法在早、中期股骨頭壞死的治療中亦收效顯著，可作為重要的輔助療法。因此，本研究對(duì)當(dāng)前針刀治療早、中期股骨頭壞死的臨床療效進(jìn)行了循證分析，客觀評(píng)價(jià)針刀療法治療早、中期股骨頭壞死的臨床療效，以期為臨床運(yùn)用針刀治療早、中期股骨頭壞死提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，同時(shí)也為早、中期股骨頭壞死聯(lián)合療法的開發(fā)和治療方案的優(yōu)化提供一定參考。

本研究結(jié)果表明，在股骨頭壞死的早、中期時(shí)，針刀或針刀聯(lián)合中藥治療較針刺、推拿或單純中藥治療在改善疼痛和髖關(guān)節(jié)功能上有一定優(yōu)勢(shì)，而針刀和牽引療法在改善髖關(guān)節(jié)功能上無顯著性差異，但對(duì)這一結(jié)果的解讀和理解需謹(jǐn)慎對(duì)待。

大多數(shù)納入的研究并未進(jìn)行隨訪觀察，未對(duì)遠(yuǎn)期療效進(jìn)行評(píng)估，從而可能在一定程度上影響對(duì)針刀療效的評(píng)價(jià)。另外，大多數(shù)研究并未報(bào)告針刀的安全性結(jié)果,因此從這些研究中所獲得的安全性結(jié)果并不肯定和準(zhǔn)確。

在研究質(zhì)量上，本次研究納入的文獻(xiàn)均為國內(nèi)文獻(xiàn)，可能存在一定的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)合Jadad評(píng)分和圖2偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)可以看出，這些臨床研究的Jadad評(píng)分均低于3分，文獻(xiàn)質(zhì)量較低，且多個(gè)研究未清楚交代隨機(jī)方法的產(chǎn)生，這些納入的研究亦都未交代分配隱藏和盲法實(shí)施情況，不良反應(yīng)事件、安全性及隨訪也未詳細(xì)交代，這些局限性導(dǎo)致這些研究結(jié)果的真實(shí)性降低。因此，基于低質(zhì)量研究證據(jù)的Meta分析結(jié)果也受到影響。

在結(jié)局指標(biāo)評(píng)價(jià)上，這些納入的研究均對(duì)受試者的疼痛程度和髖關(guān)節(jié)功能進(jìn)行評(píng)分評(píng)價(jià)，缺乏相對(duì)客觀的影像學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)。因針刀改善股骨頭缺血性壞死的療效機(jī)制可能與針刀松解髖部肌肉和韌帶粘連以減輕局部軟組織的高張力狀態(tài)，緩解肌肉攣縮，改善股骨頭局部供血和髖關(guān)節(jié)異常過度機(jī)械應(yīng)力有關(guān)[15,20,25]，所以結(jié)合彩超觀察局部血流情況、結(jié)合磁共振成像觀察股骨頭星芒征及塌陷變形程度等反映和評(píng)價(jià)股骨頭壞死的指標(biāo)，對(duì)更客觀地評(píng)價(jià)其療效和療效機(jī)制亦具有一定程度的意義。另外所納入文獻(xiàn)的有效率評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，缺乏統(tǒng)一、規(guī)范的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，這在一定程度上影響了對(duì)針刀治療早、中期股骨頭壞死的療效的客觀評(píng)價(jià)。

綜上所述，在股骨頭壞死的早、中期，針刀或針刀聯(lián)合中藥治療相較于針刺、推拿或單純中藥治療有一定優(yōu)勢(shì)，但由于本Meta分析納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量均較低，從而對(duì)結(jié)論的真實(shí)性和科學(xué)性造成影響，故建議臨床運(yùn)用需謹(jǐn)慎對(duì)待和選擇。

另外，在今后開展針刀治療早、中期股骨頭壞死的臨床研究，應(yīng)關(guān)注針刀聯(lián)合常規(guī)、普遍性保守療法的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，探索、驗(yàn)證和評(píng)價(jià)聯(lián)合療法的可行性，統(tǒng)一、規(guī)范療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，以期為早、中期股骨頭壞死治療方案的優(yōu)化、改進(jìn)提供思路。同時(shí)建議應(yīng)按照STRICTA標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì)大樣本、多中心的隨機(jī)對(duì)照研究，對(duì)關(guān)鍵性結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行論證，并對(duì)遠(yuǎn)期療效進(jìn)行隨訪跟蹤評(píng)估，為針刀治療早、中期股骨頭壞死的療效和安全性提供證據(jù)支撐。