劉曉強(qiáng)，王 雯，許斌斌，李達(dá)周

1.泉州市第一醫(yī)院消化科，福建 泉州362000；2.聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇〇醫(yī)院，福州，350000

結(jié)直腸癌是目前最主要的腫瘤之一［1］。盡管診斷和治療水平不斷改進(jìn)，結(jié)直腸癌的預(yù)后仍然較差，嚴(yán)重影響了人類健康。這幾年來結(jié)直腸癌在中國的發(fā)病率有顯著上升的趨勢，且發(fā)病的年齡越來越年輕化，患者就診時多已處于中晚期狀態(tài)，療效預(yù)后欠佳。所以，重視對早期結(jié)直腸癌的診治及對高危人群的篩查，從而達(dá)到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療的目的，對提高患者的生存質(zhì)量有重大意義。結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生和發(fā)展是一個多步驟多節(jié)奏過程，至今比較廣泛認(rèn)可的發(fā)展模式是：異常隱窩病灶（aberrant crypt foci，ACF）→腺瘤樣息肉→癌變［2］，國外有部分文獻(xiàn)報道，直腸ACF數(shù)目與結(jié)直腸腫瘤關(guān)系密切，結(jié)直腸出現(xiàn)腫瘤的幾率隨著直腸ACF數(shù)目增加而增大［3］。但此結(jié)論是否具有重復(fù)性及驗(yàn)證性，還有待于更多大樣本的前瞻性研究。本實(shí)驗(yàn)的研究目的是通過觀察直腸ACF的內(nèi)鏡下表現(xiàn)及病理學(xué)特點(diǎn)，探討直腸ACF與結(jié)直腸腫瘤的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機(jī)選擇2015年7月—2016年6月在聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇〇醫(yī)院消化內(nèi)鏡中心進(jìn)行腸鏡檢查的患者400例，排除炎癥性腸病、腸道感染、直腸切除病史和腸道準(zhǔn)備欠佳患者50例，入組患者共350例。入組患者簽署知情同意書，并經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 結(jié)直腸鏡檢查方法

由兩名經(jīng)驗(yàn)豐富的內(nèi)鏡醫(yī)師進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查。通過給予復(fù)方聚乙二醇進(jìn)行腸道準(zhǔn)備，按照常規(guī)腸鏡檢查并記錄病變發(fā)現(xiàn)的位置、數(shù)量及大小。退鏡至直腸的中亨氏瓣到齒狀線之間，先用大量蒸餾水沖洗黏膜，后用40～50 ml的0.4%美蘭通過噴灑管進(jìn)行染色2 min，隨后吸凈殘存液體，用富士能EC-L590ZW腸鏡進(jìn)行放大觀察，放大倍數(shù)為150～180倍，記錄ACF個數(shù)（根據(jù)ACF個數(shù)進(jìn)行等級劃分：Ⅲ級、Ⅱ級、Ⅱ級、0級，分別對應(yīng)的ACF個數(shù)＞10個，6～10個，1～5個，0個）。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 ACF內(nèi)鏡下診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］：單個或聚集的異常隱窩，腺管染色加深，面積增大或管腔的內(nèi)腔呈橢圓、鋸齒狀、裂隙狀或上皮增厚。根據(jù)隱窩腺管開口形態(tài)將ACF分為3類：非異型非增生性（腺管開口為圓形或橢圓形），增生性（腺管開口為星形、裂隙狀或鋸齒形），異型性（擠壓的腺管開口，上皮層顯著增厚），見圖1。

圖1 內(nèi)鏡下直腸ACF表現(xiàn)（A：非異型非增生性；B：增生性ACF；C：異型性ACF）

1.3.2 ACF病理診斷參照標(biāo)準(zhǔn)［5］：（1）非增生非異型性：隱窩是圓形，分布規(guī)則，腺體的直徑略微增大，細(xì)胞核略微拉長，但沒有擁擠和分層；（2）增生性：腺體稍大，可呈鋸齒狀，比正常粘膜略高，局部粘蛋白缺失，有時擁擠，但無分層，上皮層正常；（3）異型性：杯狀細(xì)胞數(shù)量減少或消失，細(xì)胞核略有增大，伸長，擁擠，分層和極性消失，見圖2。

圖2 病理下ACF表現(xiàn)（A：非異型非增生性ACF；B：增生性ACF；C：異型性ACF；HE染色×100倍）

1.3.3 結(jié)直腸腫瘤病理組織學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］：結(jié)直腸腫瘤的活檢標(biāo)本，均制成組織切片進(jìn)行常規(guī)HE染色后，經(jīng)本院兩位經(jīng)驗(yàn)豐富的病理科醫(yī)師診斷，如意見不一致，由第3位經(jīng)驗(yàn)豐富的病理科醫(yī)師診斷，以少數(shù)服從多數(shù)為準(zhǔn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例數(shù)和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 ACF的患病率及分布情況

共納入350例患者，其中結(jié)直腸癌組34例，腺瘤組25例，增生性息肉51例，正常黏膜組190例?；颊咧蠥CF總的發(fā)病率為68.86%，其中異型性ACF患病率為9.42%。ACF在結(jié)直腸癌組（30例）、腺瘤組（41例）、增生性息肉組（64例）、正常黏膜組（106例）患病率分別為88.24%、85.33%、80.39%、55.78%。異型增生ACF患病率分別為38.24%、13.33%、11.76%、2.11%，見表1。

2.2 結(jié)直腸疾病發(fā)病率與ACF的關(guān)系

表1 ACF的患病率及分布情況

增生性息肉在有ACF組的患病率為17.01%，而無ACF組為9.17%（χ2=3.704，P=0.0541）。在有ACF組，腺瘤的發(fā)生率為26.6%，而無ACF組為10.1%，OR（95%CI）為3.221（1.632～6.395），χ2=12.084，P=0.001。 在 有ACF組，結(jié)直腸癌的發(fā)生率為12.4%，而無ACF組為3.7%，OR（95% CI）為3.732（1.281～10.872），χ2=6.594，P=0.01。即ACF是結(jié)直腸癌、腺瘤的一個危險因素。

2.3 在各種結(jié)直腸病變中不同數(shù)目級ACF的發(fā)生率

應(yīng)用χ2檢驗(yàn)可以得出，O級、Ⅰ級、Ⅱ級、Ⅲ級ACF組在增生性息肉的患病率分別為9.17%、12.75%、21.92%、18.18%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.083）；O級、Ⅰ級、Ⅱ級、Ⅲ級ACF組在腺瘤的發(fā)生率分別為10.09%、18.62%、30.14%、34.85%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000）；O、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級ACF組在大腸癌的發(fā)生率分別為3.68%、6.87%、16.43%及16.67%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.005），見表2。

表2 在各種結(jié)直腸病變中不同數(shù)目級ACF的發(fā)生率 例（%）

3 討論

近年來結(jié)直腸癌是導(dǎo)致死亡的主要腫瘤之一［7］，病死率居高不下，這給社會及個人帶來巨大的心理和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此加強(qiáng)對結(jié)直腸癌及其癌前病變的預(yù)防和治療具有重要意義。目前對于結(jié)直腸癌的化學(xué)藥物防治主要集中在腺瘤方面［8］，其中NSAIDs類藥物最多，比如塞來昔布、舒林酸、阿司匹林等，而近年來二甲雙胍對于結(jié)直腸息肉的預(yù)防作用也逐漸成為一個研究熱點(diǎn)。然而化學(xué)藥物預(yù)防和治療結(jié)直腸腺瘤的臨床研究存在以下幾個缺陷：一是有的腺瘤較大可能無法被完全切除而導(dǎo)致測量誤差，其次是隨訪所持續(xù)的時間較長而造成患者的依從性較差、副反應(yīng)較大、失訪率高。ACF用作評估化學(xué)藥物對腺瘤、腺癌的作用的中間介質(zhì)具有以下幾個優(yōu)點(diǎn)：藥物治療時間短；胃腸道反應(yīng)、胃潰瘍、乳酸酸中毒顯著減少；患者的配合度較好，隨訪資料較完整，比較不會出現(xiàn)脫防。因此我們選擇ACF作為研究對象，由于直腸的分節(jié)運(yùn)動和蠕動較少，易于內(nèi)鏡下觀察，因此選擇直腸部位的ACF作為檢測指標(biāo)。癌前病變包括大腸腺瘤、家族性腺瘤性息肉病、炎癥性腸病以及異常隱窩病灶。當(dāng)前公認(rèn)結(jié)直腸癌發(fā)展的一個重要預(yù)測指標(biāo)是ACF，并且是可以在內(nèi)窺鏡下觀察到的最早期癌前疾?。?-10］，有時甚至和微小的結(jié)直腸腺瘤無法區(qū)分。許多研究證實(shí)，在ACF的突變基因與大腸癌發(fā)生、發(fā)展中的突變基因一致，如在ACF、腺瘤、腺癌中KRAS基因突變的概率分別為78%、84%、88%，三者之間沒有顯著差異［11］；在非異型ACF、異型ACF及腫瘤中β-catenin表達(dá)率分別為2.45%、72.7%、100%，其中后兩者在β-catenin的異位表達(dá)差異沒有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［12］。有研究表明，在正常組、腺瘤組和結(jié)直腸癌組中ACF的發(fā)病率和均數(shù)呈逐步遞增，其中在大腸癌組中高達(dá)95%［13］，異型ACF與結(jié)腸腫瘤的發(fā)生存在密切關(guān)系，而我們試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)ACF在結(jié)腸癌組、腺瘤組、增生性息肉組、正常黏膜組的患病率分別為88.24%、85.33%、80.39%、55.78%，異型ACF患病率分別為38.24%、13.33%、11.76%、2.11%。隨著患者組織學(xué)改變嚴(yán)重性增加，異型增生ACF患病率逐漸增高。同時通過分析結(jié)直腸病變發(fā)生率與ACF的關(guān)系，我們得出ACF是結(jié)直腸癌、腺瘤的一個危險因素。

當(dāng)然，ACF的研究目前還存在問題懸而未決，研究發(fā)現(xiàn)：（1）北美人群的直腸ACF的陽性率就比較低，是否存在種族差異性還需進(jìn)一步研究；（2）ACF內(nèi)鏡識別和分類所用標(biāo)準(zhǔn)存在顯著差異，導(dǎo)致報告的ACF患病率存在很大差異。（3）ACF可能可以自行消退，具體的機(jī)制尚不明確，約43%的ACF在1年后仍可以檢測到。本試驗(yàn)還存在許多不足，如收集的資料不夠完善，有研究發(fā)現(xiàn)ACF的危險因素還包括吸煙、飲酒、阿司匹林或其他非甾體抗炎藥物等［14］，研究對象并不是普通人群，而是為需要完善結(jié)直腸鏡檢查的患者。同時樣本量較少，因此分析的結(jié)果可能存在一定的偏倚。

綜上所述，ACF可能是結(jié)腸腺瘤和結(jié)直腸癌的獨(dú)立危險因素。