陳曉鋒 徐 娟 王慧萍 李 鵬 寧麗峰

國家衛(wèi)生健康委科學(xué)技術(shù)研究所( 北京,100081)

藥物共晶技術(shù)在不改變藥物活性成分的基礎(chǔ)上,能夠顯著改善藥物的物理化學(xué)性能[1-7]。目前共晶研究已經(jīng)成為晶體學(xué)研究以及制藥工業(yè)領(lǐng)域關(guān)注的重點(diǎn)方向[8-12]。噁拉戈利(Elagolix)是美國FDA批準(zhǔn)用于治療中度或重度子宮內(nèi)膜異位癥疼痛的藥物[13]。通過共結(jié)晶研究探索噁拉戈利的新型固體形式,不僅能突破原研藥廠的專利封鎖,而且還能加快該藥物在國內(nèi)的上市。本研究經(jīng)過一系列共晶篩選試驗,得到了噁拉戈利-帕莫酸的共晶化合物,采用現(xiàn)代晶型研究技術(shù)對共晶結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征,對其共晶結(jié)構(gòu)物理穩(wěn)定性進(jìn)行觀察。

1 材料與方法

1.1 材料和試劑

噁拉戈利原料藥(意大利新化學(xué)公司,批號：20190513)、帕莫酸(阿拉丁試劑公司)純度均>99%(高效液相色譜法面積歸一法測定)；所有溶劑均為試劑級別。

1.2 噁拉戈利共晶的制備

在普通50ml三角瓶中,加入噁拉戈利50 mg(0.079 mmol)和帕莫酸30.2 mg(0.079 mmol),加入2ml甲醇,升溫回流30min,而后緩慢降溫,混合液室溫緩慢揮發(fā)1周,得到白色粉末狀固體。

1.3 晶型鑒定方法

1.3.1粉末X-射線衍射法(PXRD)使用德國布魯克BRUKER D8 X-射線粉末衍射儀。實驗條件: Cu Ka1(λ= 1.5406?)；管壓 40 kV；管流 40 mA；時間常數(shù)0.1S；測試范圍5°～ 90°。實驗樣品經(jīng)研磨并過篩并且精密稱量50mg檢測。

1.3.2熱重分析法(TG)使用瑞士梅特勒熱重分析儀(TGA-1型)。實驗條件:氧化鋁坩堝；溫度檢測范圍30～400℃；升溫速率10K/min；氮?dú)饬魉?50ml/min。準(zhǔn)確稱取樣品5～10mg檢測。

1.3.3差示掃描量熱法(DSC)使用瑞士梅特勒公司(DSC-1 500)量熱儀。實驗條件：鋁坩堝,升溫速率10K/min,升溫區(qū)間30～400℃。精密稱取2～4mg樣品檢測。

1.3.4傅里葉變換衰減全反射紅外光譜(FTIR-ATR)使用美國Perkin Elmer公司產(chǎn)的紅外光譜儀(Spectrum 400型)。實驗條件：光譜測量范圍450～4000 cm-1；分辨率4.00cm-1；采用衰減全反射技術(shù)測定紅外光譜技術(shù)。將干溴化鉀(50 mg)在研缽中磨細(xì),加入樣品(1～2 mg)輕輕混合,避免結(jié)晶形成。用手動壓機(jī)壓出小球。數(shù)據(jù)分析使用頻譜軟件。

1.3.5穩(wěn)定性研究使用恒溫恒濕的藥品穩(wěn)定性培養(yǎng)箱(DAA-1型,上海一恒科學(xué)儀器有限公司)。測試條件：溫度60℃；濕度(90±5)%；光照(4500±500)lx。取 3個樣品(批號：20200501),在藥品穩(wěn)定性培養(yǎng)箱中放置10d后,分別用粉末X-射線衍射儀和高效液相色譜儀測定樣品的晶型和純度,其中樣品純度以3次檢測的平均值為最終結(jié)果。

2 結(jié)果

2.1 PXRD

噁拉戈利-帕莫酸與帕莫酸的PXRD比較圖譜見圖1(封二)。共晶化合物在2.35°、7.5°和14.4°有新的特征峰生成,并且帕莫酸配體在8.3°和15.6°特征峰消失。 表明噁拉戈利共晶在衍射峰數(shù)量、位置、強(qiáng)度等方面與配體有明顯差異。

2.2 TG

噁拉戈利-帕莫酸的共晶TG圖譜見圖2(封二)。共晶化合物在升溫階段沒有存在明顯的失階現(xiàn)象,說明共晶化物為非溶劑化合物。

2.3 DSC

噁拉戈利-帕莫酸共晶和帕莫酸的DSC圖譜見圖3(封二)。噁拉戈利-帕莫酸共晶的熔點(diǎn)是162.5℃,而帕莫酸的熔點(diǎn)是327.3℃,故可以用DSC表征噁拉戈利的共晶形式。

2.4 FTIR-ATR

噁拉戈利-帕莫酸共晶以及帕莫酸的FTIR-ATR圖譜見圖4(封二)。帕莫酸與噁拉戈利形成共晶后,羰基的伸縮振動由1655cm-1裂分為1704cm-1和1651cm-1兩個強(qiáng)峰,同時羥基的伸縮振動由3275cm-1尖峰藍(lán)移至3420cm-1寬峰。

2.5 穩(wěn)定性

在穩(wěn)定性實驗并放置10d的樣品取樣,分別進(jìn)行PXRD表征和高效液相(HPLC)純度檢測,發(fā)現(xiàn)噁拉戈利-帕莫酸共晶樣品的特征峰并未發(fā)生變化,并且共晶樣品的純度未降低,說明共晶樣品的晶型和質(zhì)量均沒有改變。見表1。

表1 不同樣品穩(wěn)定性實驗前后純度比較

3 結(jié)論

藥物的理化性質(zhì)是影響其在臨床應(yīng)用中的關(guān)鍵因素之一,對藥物理化性質(zhì)的改善研究一直是研究人員關(guān)注重點(diǎn),藥物共晶是目前改善原料藥物化性能的新的方法和手段。在本研究中選擇噁拉戈利作為活性分子通過與不同配體結(jié)合,采用溶劑結(jié)晶法得到噁拉戈利-帕莫酸共晶,對得到的共晶結(jié)構(gòu)分別采用PXRD、DSC、TG、FTIR-ATR等晶型結(jié)構(gòu)鑒定分析,并對共晶化合物進(jìn)行了穩(wěn)定性試驗研究,實驗證明噁拉戈利-帕莫酸共晶具有良好的穩(wěn)定性。因此筆者認(rèn)為噁拉戈利-帕莫酸共晶很有希望成為噁拉戈利新的固體制劑形式。