劉力強(qiáng)

摘要 目的：觀察血速升顆粒對高分級腦膠質(zhì)瘤術(shù)后放化療患者細(xì)胞免疫功能及血細(xì)胞成分的影響。方法：選取2016年3月至2018年3月河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院收治的高分級腦膠質(zhì)瘤患者96例作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組48例。所有患者術(shù)后進(jìn)行同步放化療，對照組給予常規(guī)對癥治療，觀察組在此基礎(chǔ)上加用血速升顆粒。比較2組患者細(xì)胞免疫功能及血細(xì)胞成分變化情況。結(jié)果：觀察組43例，對照組42例最終進(jìn)入研究，同步放化療2周時2組患者白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血紅蛋白及血小板均出現(xiàn)不同程度的降低，但是觀察組患者白細(xì)胞及血紅蛋白指標(biāo)高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），中性粒細(xì)胞及血小板指數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;在同步放化療結(jié)束時，觀察組患者的白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及血紅蛋白指標(biāo)均明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），2組患者血小板指數(shù)相當(dāng)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。在同步放化療結(jié)束時，觀察組患者的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+指標(biāo)明顯高于對照組，組間比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：高分級腦膠質(zhì)瘤術(shù)后放化療過程中聯(lián)合使用血速升顆粒，有有效促進(jìn)骨髓造血、提升全血細(xì)胞數(shù)量、增強(qiáng)機(jī)體免疫力，值得推廣。

關(guān)鍵詞 血速升顆粒;高分級腦膠質(zhì)瘤;手術(shù)切除;同步放化療;免疫功能;血細(xì)胞成分;細(xì)胞免疫;造血功能

Abstract Objective：To observe the effects of Xuesusheng Granules on cellular immune function and blood cell composition in patients with high-grade glioma after radiotherapy and chemotherapy.Methods：We selected 96 patients with high-grade glioma who underwent surgical resection in The Second Hospital of Hebei Medical University from March 2016 to March 2018 as the subjects of this study.According to the digital table method，they were randomly divided into 2 groups，with 48 cases in each group.All patients underwent postoperative concurrent chemoradiotherapy，while the control group was given conventional symptomatic treatment，and the observation group was added with Xuesusheng Granules on this basis.Cellular immune function and blood cell composition were compared between the 2 groups.Results：Forty-three cases in the observation group and 42 cases in the control group finally entered the study.The leucocytes，neutrophils，hemoglobin and platelets of the 2 groups decreased in different degrees at 2 weeks of concurrent radiotherapy and chemotherapy，but the indexes of leucocytes and hemoglobin in the observation group were higher than those in the control group（P<0.05）.There was no significant difference in the indexes of neutrophils and platelets between the 2 groups（P>0.05）.At the end of concurrent chemoradiotherapy，the leukocyte，neutrophil and hemoglobin indexes of the observation group were significantly better than those of the control group（P<0.05），and the platelet indexes of the 2 groups were similar（P>0.05）.At the end of concurrent chemoradiotherapy，the indexes of CD3+，CD4+ and CD4+/ CD8+ in the observation group were significantly higher than those in the control group，with statistical significance（P<0.05）.Conclusion：The use of Xuesusheng Granules in combination with postoperative radiotherapy and chemotherapy for high-grade glioma can effectively promote hematopoiesis of bone marrow，increase the number of whole blood cells and enhance the body immunity，which is worthy of promotion.

Keywords Xuesusheng Granules; High-grade glioma; Surgical resection; Synchronized radiotherapy and chemotherapy; Immune function; Blood cell composition; Cellular immunity; Hematopoietic function

中圖分類號：R739.41文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.03.028

膠質(zhì)瘤是由神經(jīng)外胚層衍化而來的膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生的腫瘤，是中樞系統(tǒng)最常見的原發(fā)惡性腫瘤，占所有顱內(nèi)腫瘤發(fā)病率的第1位，且預(yù)后最差。根據(jù)腫瘤惡性程度可分為低分級腦膠質(zhì)瘤（Low-Grade Glioma，LGG）和高分級腦膠質(zhì)瘤（High-Grade Glioma，HGG），與LGG比較，HGG分化差，預(yù)后較差，單純手術(shù)切除平均生存期較短，約為3～5個月。手術(shù)切除是治療腦膠質(zhì)瘤首選方法，但是腫瘤呈浸潤性生長，根治手術(shù)切除具有局限性，術(shù)后易復(fù)發(fā)，因此術(shù)后聯(lián)合放化療是目前最常用的方案[1]。放化療過程中會引起貧血[2]，同時白細(xì)胞也會降低，患者的免疫力下降，嚴(yán)重影響患者的生命質(zhì)量，生存率降低[3]。劉明峰等[4]學(xué)者以大小鼠為實驗動物進(jìn)行基礎(chǔ)實驗，證實血速升顆粒可明顯改善骨髓造血功能，對于指導(dǎo)臨床用藥具有重要意義。本次研究所選對象為高分級腦膠質(zhì)瘤術(shù)后放療患者，研究血速升顆粒對其細(xì)胞免疫功能及血細(xì)胞成分的影響，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年3月至2018年3月河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院收治的高分級腦膠質(zhì)瘤患者96例作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組48例。對照組中男25例，女23例;年齡21～62歲，平均年齡（40.36±4.08）歲;腫瘤部位：大腦半球的額葉14例，顳葉10例，頂葉12例，枕葉10例，小腦2例;病理分級：間變性膠質(zhì)瘤29例，多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤19例;腫瘤直徑在3.2～9.0 cm之間，平均直徑（6.10±0.64）cm。觀察組中男28例，女20例;年齡20～58歲，平均年齡（39.75±4.32）歲;腫瘤部位：大腦半球的額葉15例，顳葉8例，頂葉13例，枕葉9例，小腦3例;病理分級：間變性膠質(zhì)瘤25例，多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤23例;腫瘤直徑在3.5～9.1 cm之間，平均直徑（6.03±0.53）cm。2組患者一般資料經(jīng)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本次研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過（倫理審批號：20151203004S）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 所有入選者診斷均符合《中國中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤診斷與治療指南（2015）》中腦膠質(zhì)瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，經(jīng)影像學(xué)檢查及病理組織學(xué)檢查明確診斷為腦膠質(zhì)瘤，且為初次確診。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）WHO分級為Ⅲ級及Ⅳ級，腫瘤細(xì)胞惡性程度為高分級。2）患者及家屬知情同意。3）術(shù)后預(yù)存期≥6個月。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）合并有感染者。2）妊娠期及哺乳期女性。3）合并嚴(yán)重心肝腎功能不全者。4）合并有自身免疫系統(tǒng)疾患者。5）依從性差及精神疾患者。6）既往有糖尿病史者。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 1）依從性差，未能遵醫(yī)囑服藥者。2）中途退出研究者。3）研究期間符合指征接受促紅細(xì)胞生成素（Erythropoietin，EPO）及鐵劑治療者。

1.6 治療方法 所有入選者明確診斷為腦膠質(zhì)瘤后擇期進(jìn)行手術(shù)切除，術(shù)后4周內(nèi)開始行三維適形放療（3 Dimensional Comformal Radiation Therapy，3D-CRT）。由放射科及放療科技師根據(jù)CT或MRI共同勾畫靶區(qū)（Gross Tumor Volume，GTV），此次入選者均為Ⅲ級及Ⅳ級級膠質(zhì)瘤，臨床靶區(qū)（Clinical Target Volume，CTV）范圍：CT影像的GTV外擴(kuò)2.0～3.0 cm，MRI影像外擴(kuò)1.5～2.5 cm。計劃靶區(qū)（Planning Target Volume，PTV）為CTV外放0.3～0.5 cm。總劑量為60 Gy，常規(guī)放療2 Gy/（次·d），5次/周，6周完成治療。從放射治療開始第1天為同步放化療期，替莫唑胺（Temozolomide，TMZ）使用方法為：口服TMZ 75 mg/（m2·d），42 d（6周）后即放療結(jié)束時停藥，在同步放化療期結(jié)束4周后進(jìn)入輔助治療期，口服TMZ 150 mg/（m2·d），連服5 d后停藥，23 d后進(jìn)入第2周期治療，連續(xù)治療4個周期。在治療過程中對照組給予常規(guī)對癥處理，做好皮膚、飲食護(hù)理工作，出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)時給予5-HT3受體拮抗劑減輕患者惡心嘔吐癥狀。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用血速升顆粒（石藥集團(tuán)河北永豐藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字Z13020367）1袋/次，3次/d，用水沖服，同步放化療開始時即開始服用，直至同步放化療期結(jié)束時停藥。

1.7 觀察指標(biāo) 分別于術(shù)后放化療開始前、同步放化療2周及同步放化療結(jié)束時抽取靜脈血送檢，檢驗時嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。

1.7.1 細(xì)胞免疫功能 收取靜脈血后，采用BriCyte E6型流式細(xì)胞儀（深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司提供）測定T淋巴細(xì)胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）。

1.7.2 血細(xì)胞成分 采用BC-5800全自動血液分析儀（深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司提供）檢測。

1.8 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計量資料采用均值±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，進(jìn)行t檢驗;計數(shù)資料采用率（%）表示，進(jìn)行χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

本次研究過程中對照組有6例，觀察組有5例剔除病例，其余病例均順利完成治療。

2.1 2組患者血細(xì)胞成分變化情況分析 同步放化療2周時觀察組患者白細(xì)胞及血紅蛋白指標(biāo)高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），中性粒細(xì)胞及血小板指數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;在同步放化療結(jié)束時，觀察組患者的白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及血紅蛋白指標(biāo)均明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），2組患者血小板指數(shù)相當(dāng)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2.2 2組患者血細(xì)胞免疫功能變化情況比較 在同步放化療結(jié)束時，觀察組患者的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+指標(biāo)明顯高于對照組，組間比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

3 討論

膠質(zhì)瘤是顱內(nèi)腫瘤中發(fā)病率最高的一類腫瘤，按照病理分級可分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ級，其中Ⅰ、Ⅱ級為低級別膠質(zhì)瘤，Ⅲ和Ⅳ級為高級別膠質(zhì)瘤，即惡性膠質(zhì)瘤，其預(yù)后極差，中位生存時間在9～12個月左右[6]。目前惡性膠質(zhì)瘤手術(shù)的治療以手術(shù)配合放化療為主。隨著三維適形及調(diào)強(qiáng)技術(shù)的應(yīng)用，在腫瘤細(xì)胞得到最大放射劑量的同時，保證正常組織的劑量最大限度減少，因此減少了正常組織的不良反應(yīng)，膠質(zhì)瘤的放射治療取得了較好的臨床療效[7]，但是遠(yuǎn)期生存率仍未達(dá)到理想標(biāo)準(zhǔn)。傳統(tǒng)化療藥物多為第一代烷化劑，其脂溶性較差，不易透過血腦屏障，對膠質(zhì)瘤患者的生存時間影響甚微。隨著醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，第二代口服烷化劑藥物TMZ的問世，給膠質(zhì)瘤患者帶來福音，其脂溶性較好，提高了腫瘤內(nèi)部的藥物濃度。大量研究證實膠質(zhì)瘤術(shù)后患者口服TMZ聯(lián)合放療可有效延長其生存時間，約為13～32個月，在臨床上得到廣泛應(yīng)用[8-10]。隨著治療的推進(jìn)，治療過程中引起的不良反應(yīng)也不容小覷。TMZ主要的不良反應(yīng)表現(xiàn)為骨髓移植及胃腸道反應(yīng)。多為輕中度胃腸道反應(yīng)，患者出現(xiàn)惡心、嘔吐時給予止吐處理后可有效控制其胃腸道反應(yīng)，TMZ的持續(xù)用藥及加量用藥不受影響。TMZ引起的骨髓移植主要發(fā)生在治療的第1個周期，主要表現(xiàn)為白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及血小板減少。腫瘤放射治療會引起貧血，因此本次研究血細(xì)胞成分的觀察指標(biāo)為白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白及血小板。本次研究中2組患者在術(shù)后放化療開始前血細(xì)胞成分均在正常范圍內(nèi)，且組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。在同步放化療2周，即服用血速升顆粒2周時，2組患者白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白及血小板均出現(xiàn)不同程度的降低，但是觀察組患者白細(xì)胞及血紅蛋白指標(biāo)高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），中性粒細(xì)胞及血小板指數(shù)也高于對照組，組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），說明服用血速升顆?？商嵘颊叩陌准?xì)胞數(shù)量及血紅蛋白含量。在同步放化療結(jié)束時，觀察組患者的白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞計數(shù)及血紅蛋白指標(biāo)均明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），2組患者血小板指數(shù)相當(dāng)，說明血速升顆粒具有刺激骨髓造血的功能，對于放化療引起的白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少及血紅蛋白含量下降具有改善作用，但是對于血小板下降作用甚微。所有患者在術(shù)后進(jìn)行同步放化療及輔助治療期間，若出現(xiàn)嚴(yán)重的骨髓抑制，必要時給予EPO聯(lián)合蔗糖鐵糾正貧血，蔗糖鐵200 mg，氯化鈉200 mL靜脈滴注，3次/周。為了不對本次研究結(jié)果造成干擾，研究期間符合指征接受EPO及鐵劑治療者被剔除出觀察組。

放化療引起的貧血是產(chǎn)生腫瘤相關(guān)性貧血的主要因素，放化療導(dǎo)致紅細(xì)胞、白細(xì)胞下降時，患者免疫功能也會出現(xiàn)降低，增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生，不利于病情恢復(fù)，生命質(zhì)量嚴(yán)重下降[11]。機(jī)體在抗腫瘤過程中，T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫具有非常重要的作用，能識別并清除惡性腫瘤細(xì)胞[12-13]。CD3+反應(yīng)機(jī)體總免疫情況，CD4+具有增強(qiáng)免疫應(yīng)答過程的作用。CD3+和CD4+是最重要的T淋巴細(xì)胞亞群。CD8+通過抑制CD4+的功能，抑制細(xì)胞免疫應(yīng)答。CD4+/CD8+對免疫應(yīng)答具有調(diào)節(jié)作用，比值失衡時說明機(jī)體免疫功能紊亂。本次研究結(jié)果顯示在同步放化療2周時，2組患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均下降，CD8+上升，提示放化療對患者的免疫功能造成損傷，細(xì)胞免疫功能處于免疫抑制狀態(tài)。在同步放化療結(jié)束時，即觀察組服用血速升顆粒6周時，觀察組患者的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+指標(biāo)與對照組比較明顯升高，組間比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），說明血速升顆?？捎行Ц纳品呕熞鸬募?xì)胞免疫抑制狀態(tài)，對于高分級腦膠質(zhì)瘤術(shù)后放化療患者細(xì)胞免疫功能具有一定的恢復(fù)作用。

血速升顆粒主要成分為黃芪、當(dāng)歸、阿膠、雞血藤、淫羊藿、山楂。方劑中黃芪性溫味甘，其主要活性成分為黃芪多糖、黃芪皂苷、黃酮等。當(dāng)歸性甘，味微苦，其主要活性成分為當(dāng)歸多糖?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實當(dāng)歸與黃芪配伍可促進(jìn)骨髓造血干細(xì)胞增殖分化，刺激機(jī)體造血[14-15]。阿膠性平味甘，具有滋陰潤肺、補(bǔ)血止血功效，可促進(jìn)骨髓造血。李志等[16]學(xué)者通過研究阿膠對小鼠免疫功能的影響，結(jié)果提示阿膠可促進(jìn)小鼠T淋巴細(xì)胞活化，提高免疫功能。雞血藤具有補(bǔ)血行血，通經(jīng)活絡(luò)功效，齊貴陽[17]通過建立大鼠白細(xì)胞計數(shù)低下的模型后給予雞血藤提取液與阿膠液，結(jié)果提示雞血藤提取液和阿膠液均可有效地對抗化療藥物引起的白細(xì)胞計數(shù)下降。淫羊藿性溫，味辛甘，具有強(qiáng)筋骨的功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明淫羊藿含有大量的免疫活性成分，可增強(qiáng)機(jī)體免疫功能[18]。方中山楂具有化積活血散瘀功效。縱觀該方，血速升顆粒具有促進(jìn)骨髓造血、提升全血細(xì)胞數(shù)量、增強(qiáng)機(jī)體免疫力的功效，可用于高分級腦膠質(zhì)瘤術(shù)后放化療引起的腫瘤相關(guān)性貧血及免疫功能低下的癥狀，值得推廣。

參考文獻(xiàn)

[1]中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)外科醫(yī)師分會腦膠質(zhì)瘤專業(yè)委員會.膠質(zhì)瘤多學(xué)科診治（MDT）中國專家共識[J].中華神經(jīng)外科雜志，2018，34（2）：113-118.

[2]中國臨床腫瘤學(xué)會腫瘤相關(guān)性貧血專家委員會.腫瘤相關(guān)性貧血臨床實踐指南（2015—2016版）[J].中國實用內(nèi)科雜志，2015，35（11）：921-930.

[3]黃敏娜，賈英杰，陳軍，等.中醫(yī)藥治療腫瘤相關(guān)性貧血療效的Meta分析[J].中國中西醫(yī)結(jié)合外科雜志，2017，23（4）：343-348.

[4]劉明峰，楊金霞，劉笑，等.血速升顆粒治療貧血模型鼠的實驗研究[J].河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2018，39（7）：822-827.

[5]《中國中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤診斷和治療指南》編寫組.中國中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤診斷與治療指南（2015）[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2016，96（7）：485-509.

[6]中華醫(yī)學(xué)會放射腫瘤治療學(xué)分會.膠質(zhì)瘤放療中國專家共識（2017）[J].中華放射腫瘤學(xué)雜志，2018，27（2）：123-131.

[7]高山寶，李雙雙，劉娟，等.顳葉膠質(zhì)瘤非共面三維適形放射治療與調(diào)強(qiáng)放射治療的劑量學(xué)對比研究[J].中國醫(yī)學(xué)裝備，2019，16（6）：42-45.

[8]李凱新，孔月，董百強(qiáng)，等.放療聯(lián)合替莫唑胺治療術(shù)后高級別腦膠質(zhì)瘤的臨床分析[J].中華放射腫瘤學(xué)雜志，2017，26（2）：133-137.

[9]李琳坤，張辰，劉颯，等.順鉑聯(lián)合替莫唑胺治療高級別腦膠質(zhì)瘤術(shù)后患者的效果分析[J].實用癌癥雜志，2019，34（1）：100-102.

[10]劉京.惡性腦膠質(zhì)瘤術(shù)后放療聯(lián)合替莫唑胺化療同步的療效觀察[J].中國實用神經(jīng)疾病雜志，2017，20（9）：79-81.

[11]李昱瑛，方玉，李薇.腫瘤相關(guān)性貧血的治療[J].腫瘤代謝與營養(yǎng)（連續(xù)型電子期刊），2018，5（3）：103-106.

[12]Mclaughlin L P，Bollard C M，Keller M.Adoptive T Cell Immunotherapy for Patients with Primary Immunodeficiency Disorders[J].Curr Allergy Asthma Rep，2017，17（1）：3.

[13]Anderson A C.Tim-3：An Emerging Target in the Cancer Immunotherapy Landscape[J].Cancer Immunology Research，2014，2（5）：393-398.

[14]李影迪，初杰，范穎，等.當(dāng)歸多糖與黃芪多糖配伍對骨髓造血干細(xì)胞增殖分化的影響[J].遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2016，18（6）：31-34.

[15]陳凌波，張珂勝，黃小平，等.黃芪當(dāng)歸配伍對骨髓造血功能抑制小鼠造血祖細(xì)胞增殖的影響[J].中草藥，2016，47（24）：4395-4400.

[16]李志，陳壁鋒，黃俊明，等.阿膠口服液對小鼠細(xì)胞免疫和體液免疫功能的影響[J].中國衛(wèi)生檢驗雜志，2008，18（7）：1426-1427.

[17]齊貴陽.雞血藤提取物與阿膠液體外對化療大鼠升白細(xì)胞計數(shù)功效的實驗比較[J].抗感染藥學(xué)，2016，13（2）：276-277.

[18]楊曉旭，王宇，韓貞愛，等.淫羊藿水煎液對小鼠不同免疫水平模型的干預(yù)作用[J].長春中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2016，32（1）：14-17.

（2019-01-25收稿 責(zé)任編輯：楊陽）