侯瑩 嚴(yán)波

摘要 目的：探討補(bǔ)中益氣湯聯(lián)合xelox方案治療晚期胃癌的近期療效，及對遠(yuǎn)期生存情況的影響。方法：選取2013年2月至2016年2月溧水區(qū)人民醫(yī)院收治的晚期胃癌患者90例作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)表法分為對照組和觀察組，每組45例。對照組患者接受xelox方案化療、觀察組接受xelox方案化療+補(bǔ)中益氣湯治療。比較2組患者的近期整體療效、腫瘤標(biāo)志物含量、用藥安全性，治療后隨訪2年并記錄生存情況。結(jié)果：治療后，觀察組患者的有效率、疾病控制率高于對照組患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;血清中CA19-9、CA72-4、CA50、SF的含量低于對照組患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。2組患者治療期間皮疹、惡心嘔吐、肝功能損傷、骨髓抑制、感染等藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。隨訪發(fā)現(xiàn)，觀察組患者的1年生存率高于對照組患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），組間2年生存率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：晚期胃癌患者在xelox化療同時加入補(bǔ)中益氣湯治療，有助于提升近期療效、延長遠(yuǎn)期生存率，且具有良好的用藥安全性。

關(guān)鍵詞 晚期胃癌;補(bǔ)中益氣湯;xelox;腫瘤標(biāo)志物;生存率

Abstract Objective：To explore short-term efficacy of Buzhong Yiqi Decoction combined with XELOX regimen in the treatment of advanced gastric cancer， and its effects on long-term survival.Methods：A total of 90 cases of advanced gastric cancer patients treated in Lishui People′s Hospital during February 2013 to February 2016 were selected as study objects and divided into control group and observation group by random number table method， with 45 cases in each group.Patients in the control group received XELOX regimen chemotherapy， and those in the observation group received XELOX regimen chemotherapy+Buzhong Yiqi Decoction.Short-term overall efficacy， contents of tumor markers and medication safety were compared between the 2 groups.The patients were followed up for 2 years and their survival was recorded.Results：After the treatment， the effective rate and disease control rate in the observation group were higher than those in the control group（P<0.05）; serum contents of CA19-9， CA72-4， CA50 and SF were lower than those in the control group（P<0.05）.There was no significant difference in incidences of adverse drug reactions such as rash， nausea and vomiting， liver function damage， bone marrow suppression and infection between the 2 groups during the treatment（P>0.05）.Follow-up showed that the 1-year survival rate in the observation group was higher than that in the control group（P<0.05）， and there was no significant difference in 2-year survival rate between the 2 groups（P>0.05）.Conclusion：The combination of XELOX chemotherapy and Buzhong Yiqi Decoction is helpful to improve the short-term efficacy and prolong the long-term survival rate in patients with advanced gastric cancer， and has good medication safety.

Keywords Advanced gastric cancer; Buzhong Yiqi Decoction; XELOX; Tumor markers; Survival rate

中圖分類號：R735.2;R256.3文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.03.027

由于生活壓力增加、飲食習(xí)慣不良等因素，國內(nèi)近年胃癌發(fā)生率增加，晚期胃癌患者由于無法進(jìn)行手術(shù)切除腫瘤，化療等保守治療方式是遏制病情進(jìn)展、延長患者生存時間的最主要方式[1-2]。諸多研究[3]明確了xelox化療方案在晚期胃癌患者治療中的有效性，但也提到其在延長患者生存時間方面的局限性。中藥治療惡性腫瘤歷史悠久，可從不同作用靶點出發(fā)降低癌細(xì)胞惡性程度并優(yōu)化患者整體狀態(tài)。補(bǔ)中益氣湯是具有補(bǔ)中益氣、升陽舉陷功效的中成藥，其在非小細(xì)胞肺癌[4]、晚期惡性腫瘤癌因性疲乏[5]中的應(yīng)用效果已被證實。文中將補(bǔ)中益氣湯用于晚期胃癌患者的整體治療方案中，探討其對患者病情及生存情況的影響、以及用藥安全性等問題，旨在為此類患者提供新的治療思路，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年2月至2016年2月溧水區(qū)人民醫(yī)院收治的晚期胃癌患者90例作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)表法分為對照組和觀察組，每組45例。2組患者的性別構(gòu)成、年齡、體質(zhì)量、卡氏（Karnofsky，KPS）評分、既往胃癌手術(shù)史等一般資料經(jīng)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。本研究經(jīng)過本院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)組織病理檢查明確原發(fā)性胃癌診斷，且TNM分期處于Ⅳ期。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：中醫(yī)辨證屬于瘀血內(nèi)阻、痰瘀結(jié)聚、氣陰兩虛或氣血兩虛等證型范疇?？梢娢鸽涿洕M，食少或進(jìn)食不暢，納差乏力，舌淡苔少，脈細(xì)或滑。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）病理檢查確診原發(fā)性胃癌，腫瘤TNM分期為Ⅳ期;2）年齡<80周歲;3）入院前6月內(nèi)無放化療史;4）預(yù)計生存時間>3月;5）認(rèn)知功能正常、可配合相關(guān)治療;6）本人或直系親屬簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）合并其他原發(fā)惡性腫瘤性疾病;2）惡液質(zhì)、無法耐受化療損傷;3）合并嚴(yán)重自身免疫性疾病;4）合并活動性感染性疾病。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 1）治療過程中突然嚴(yán)重活動性感染;2）治療期間患者自主離組;3）治療期間死亡病例。

1.6 治療方法 對照組患者接受xelox方案化療：卡培他濱（上海羅氏制藥有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號20150711）1 000 mg/m2，口服，2次/d，持續(xù)14 d;奧沙利鉑（齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號20150318）130 mg/m2，靜脈滴注，d1。上述治療以21 d為1個療程，持續(xù)治療2療程（6周）后評估療效。觀察組在xelox方案化療同時加入補(bǔ)中益氣湯進(jìn)行聯(lián)合治療：黃芪18 g，白術(shù)、甘草各9 g，人參、升麻、陳皮、柴胡各6 g，當(dāng)歸3 g，水煎取汁，每日1劑，分2次服用，持續(xù)治療6周后評估療效。

1.7 觀察指標(biāo) 治療前后留取外周靜脈血標(biāo)本，分離血清并采用酶聯(lián)免疫吸附法測定胃癌相關(guān)腫瘤標(biāo)志物的含量，包括糖類抗原19-9（Carbonhydrate Antigen 19-9，CA19-9）、糖類抗原72-4（Carbonhydrate Antigen 72-4，CA72-4）、糖類抗原50（Carbonhydrate Antigen 50，CA50）、血清鐵蛋白（Serum Ferritin，SF）。記錄2組患者治療期間皮疹、惡心嘔吐、休克、肝功能損傷、骨髓抑制、感染等常見藥物不良反應(yīng)的發(fā)生情況。治療完成后進(jìn)行為期2年的隨訪，治療后2年仍存活者以2年為隨訪終點、期間死亡者以死亡時間點作為隨訪終點。記錄1年、2年生存率。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)RECIST（1.1版）[6]，評估2組患者的治療后效果，包括完全緩解（Complete Response，CR）、部分緩解（Partial Response，PR）、疾病穩(wěn)定（Stable Diease，SD）、疾病進(jìn)展（Progressive Diease，PD），有效率=CR率+PR率，疾病控制率=CR率+PR率+SD率。

1.9 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計量資料采用均值±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，進(jìn)行t檢驗;計數(shù)資料采用率（%）表示，進(jìn)行χ2檢驗;等級資料，采用頻數(shù)表示，進(jìn)行U檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者近期療效比較 2組患者的近期療效存在差異，其中觀察組患者的有效率、疾病控制率均顯著高于對照組患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.2 2組患者血清胃癌相關(guān)腫瘤標(biāo)志物含量比較 ?2組患者治療前血清中CA19-9、CA72-4、CA50、SF含量比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。2組治療后血清中CA19-9、CA72-4、CA50的含量均顯著低于治療前，SF的含量高于治療前;且觀察組血清中CA19-9、CA72-4、CA50的含量進(jìn)一步低于對照組患者，SF的含量進(jìn)一步高于對照組患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.3 2組患者用藥安全性比較 2組患者治療期間皮疹、惡心嘔吐、肝功能損傷、骨髓抑制、感染等藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。2組均未發(fā)生休克這一嚴(yán)重不良反應(yīng)。見表4。

2.4 2組患者生存情況比較 觀察組患者的1年生存率高于對照組患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。組間2年生存率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表5。

3 討論

目前晚期胃癌患者的治療后生存率仍不理想，xelox化療方案可一定程度殺傷/殺滅腫瘤細(xì)胞，但可對機(jī)體正常免疫系統(tǒng)功能等產(chǎn)生沖擊，在增加治療后生存率方面的作用存在局限性[7-8]。中醫(yī)將胃癌歸于“胃脘痛”“反胃”“噎隔”等范疇，由脾胃受損、脈絡(luò)瘀堵、七情內(nèi)傷、外感六淫等致，晚期胃癌患者同時存在嚴(yán)重正氣虛耗。鑒于此，中醫(yī)指出晚期癌癥患者的治療應(yīng)注意虛勞論治、扶正固本的原則。《脾胃論》中已將補(bǔ)中益氣湯用于晚期癌癥患者的癌因性疲乏的治療，文中將該藥方與xelox化療方案聯(lián)合用于本院晚期胃癌患者中。

補(bǔ)中益氣湯由黃芪、白術(shù)、甘草、人參、升麻、陳皮、柴胡、當(dāng)歸等多味中藥煎煮而成[9-10]，方中黃芪為君藥，補(bǔ)氣、止汗、利尿消腫;人參、白術(shù)、甘草為臣藥，其中人參復(fù)脈固脫、補(bǔ)脾益肺，白術(shù)健脾益氣、燥濕利水，甘草清熱解毒、祛痰止咳;升麻、陳皮、柴胡、當(dāng)歸等為輔助性用藥，起到行氣化濕、解毒的效果[11]。補(bǔ)中益氣湯用于晚期胃癌患者的輔助治療后，其治療有效率提升至95.56%、疾病控制率達(dá)100%，與單純接受化療的對照組患者比較有了明顯上升，說明補(bǔ)中益氣湯在提升晚期胃癌治療效果方面的肯定作用。

腫瘤標(biāo)志物除了可早期篩查惡性腫瘤，還是腫瘤患者治療效果評價的最常用血清學(xué)指標(biāo)。CA19-9、CA72-4、CA50、SF在不同研究中被發(fā)現(xiàn)與胃癌關(guān)系密切，CA19-9對消化道腫瘤的篩查敏感性較高，其對胃癌沒有直接診斷價值，但隨胃癌病情加重、血清CA19-9含量迅速上升[12];CA72-4對胃癌診斷的特異性優(yōu)于CA19-9，隨腫瘤分期增加其敏感性大幅提升[13-14];CA50是一種唾液酸糖蛋白，一般不存在于正常組織中，在細(xì)胞惡變時被激活并大量分泌，國內(nèi)研究[15]已證實其在胃癌患者外周血中高表達(dá);SF是人體中鐵的貯存形式，生理狀態(tài)下用于判斷機(jī)體是否存在鐵缺乏或者鐵負(fù)荷過多，目前有研究指出胃癌患者SF水平異常增高、可能是該病診斷的新型腫瘤標(biāo)志物之一[16-17]。文中2組患者治療后上述腫瘤標(biāo)志物含量均改善，且在觀察組患者中CA19-9、CA72-4、CA50、SF含量下降更顯著，說明補(bǔ)中益氣湯聯(lián)合xelox方案治療可進(jìn)一步降低晚期胃癌的惡性程度，這與上文所述該組患者治療有效率、疾病控制率更高的結(jié)果吻合。

抗癌藥物的使用可行性與用藥安全性密切相關(guān)，嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)的出現(xiàn)可直接阻礙預(yù)期療效的實現(xiàn)，甚至對患者的各個組織臟器功能造成負(fù)面影響[18-20]。皮疹、惡心嘔吐、休克、肝功能損傷、骨髓抑制、感染是化療期間可見，被不少研究報道過的藥物不良反應(yīng)，文中觀察組患者在xelox方案化療基礎(chǔ)上使用中藥補(bǔ)中益氣湯，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該藥不會明顯增加患者的藥物不良反應(yīng)發(fā)生?？梢娧a(bǔ)中益氣湯在發(fā)揮抗癌效果的同時不會增加相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生，具有高效安全的特性。在完成不同治療后，對文中納入的晚期胃癌患者進(jìn)行為期2年的隨訪，最終觀察組的1年生存率、2年生存率分別為37.78%、13.33%，其中1年生存率較對照組升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），2年生存率較對照組高但是無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），說明補(bǔ)中益氣湯的抗癌作用主要體現(xiàn)在治療后第1年，其后患者結(jié)局主要受腫瘤分期影響。

綜上所述，補(bǔ)中益氣湯可提升晚期胃癌患者的近期化療療效，且不會增加藥物不良反應(yīng)的發(fā)生、具有良好的用藥安全性。但補(bǔ)中益氣湯增加患者生存率的作用主要體現(xiàn)在治療后第1年。文中對補(bǔ)中益氣湯的作用研究限于表觀現(xiàn)象，其具體作用機(jī)制等研究有待后續(xù)基礎(chǔ)學(xué)研究進(jìn)一步開展。

參考文獻(xiàn)

[1]Yang L，Wang X，Wang B，et al.The clinical outcomes of S-1 plus cisplatin for patients with advanced gastric cancer：A meta-analysis and systematic review[J].Medicine（Baltimore），2018，97（49）：e12789.

[2]Sato S，Kunisaki C，Tanaka Y，et al.A Phase II Study of Tri-weekly Low-dose Nab-paclitaxel Chemotherapy for Patients with Advanced Gastric Cancer[J].Anticancer Res，2018，38（12）：6911-6917.

[3]海花，陳金金.XELOX新輔助化療治療晚期胃癌的臨床療效及對患者生活質(zhì)量的影響[J].現(xiàn)代消化及介入診療，2018，23（4）：486-488.

[4]周衛(wèi)東，劉元鈴，張雪，等.補(bǔ)中益氣湯合沙參麥冬湯加減聯(lián)合化療治療非小細(xì)胞肺癌臨床療效觀察[J].實用醫(yī)學(xué)雜志，2015，31（21）：3597-3600.

[5]楊昌衛(wèi)，朱政，陳永強(qiáng)，等.補(bǔ)中益氣湯改善晚期惡性腫瘤患者癌因性疲乏的臨床探討[J].中醫(yī)臨床研究，2018，10（7）：74-76.

[6]張余飛，康靜波，溫居一，等.RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)和mRECIST標(biāo)準(zhǔn)在原發(fā)性肝癌SBRT治療后療效評價中的對比研究[J].中國腫瘤臨床，2016，43（20）：902-906.

[7]Zhang D，Wu J，Wang K，et al.Which are the best Chinese herbal injections combined with XELOX regimen for gastric cancer：A PRISMA-compliant network meta-analysis[J].Medicine（Baltimore），2018，97（12）：e0127.

[8]Kim IH，Park SS，Lee CM，et al.Efficacy of Adjuvant S-1 Versus XELOX Chemotherapy for Patients with Gastric Cancer After D2 Lymph Node Dissection：A Retrospective，Multi-Center Observational Study[J].Ann Surg Oncol，2018，25（5）：1176-1183.

[9]吳依芬，王剛，譚慶麟，等.補(bǔ)中益氣湯通過SHP-1對轉(zhuǎn)移性乳腺癌TAM耐藥性的影響[J].廣東醫(yī)學(xué)，2018，39（12）：1776-1779.

[10]栗國梁.補(bǔ)中益氣湯對中晚期惡性腫瘤化療后不良反應(yīng)改善的臨床研究[J].山西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2018，19（2）：32-34.

[11]丁軒，邵先舫.補(bǔ)中益氣湯加味治療膝關(guān)節(jié)慢性滑膜炎氣虛水滯型的臨床觀察[J].湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2017，37（6）：656-658.

[12]Zhou H，Dong A，Xia H，et al.Associations between CA19-9 and CA125 levels and human epidermal growth factor receptor 2 overexpression in patients with gastric cancer[J].Oncol Lett，2018，16（1）：1079-1086.

[13]Guo J，Chen S，Li S，et al.A novel classifier based on three preoperative tumor markers predicting the cancer-specific survival of gastric cancer（CEA，CA19-9 and CA72-4）[J].Oncotarget，2017，9（4）：4814-4822.

[14]Yu J，Zheng W.An Alternative Method for Screening Gastric Cancer Based on Serum Levels of CEA，CA19-9，and CA72-4[J].J Gastrointest Cancer，2018，49（1）：57-62.

[15]馬逸云，蔣華，馬元麟.腹腔鏡輔助全胃切除術(shù)對胃癌患者術(shù)后胃腸功能恢復(fù)及血清CEA、CA50、CA19-9水平的影響[J].國際消化病雜志，2017，37（4）：259-262.

[16]彭廷勇，何熙國，周琮凱.血清LXA4、G17及SF聯(lián)合檢測胃癌的臨床診斷價值[J].標(biāo)記免疫分析與臨床，2017，24（9）：1007-1010.

[17]王競，崔貴榮，霍曉紅，等.血清胃蛋白酶原Ⅰ/Ⅱ、鐵蛋白及腫瘤壞死因子-α對胃癌的診斷價值[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2015，15（35）：6908-6910.

[18]張艷，于慧金，楊恂，等.補(bǔ)中益氣湯合真武湯加減聯(lián)合膀胱訓(xùn)練對脊髓損傷尿失禁患者生活質(zhì)量的影響[J].中國老年學(xué)雜志，2019，39（20）：5108-5110.

[19]陳秒旬，陳舸，鄭耿東，等.補(bǔ)中益氣湯治療重癥肌無力療效與安全性的Meta分析[J].廣州中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2019，36（11）：1861-1870.

[20]鄧定祥.補(bǔ)中益氣湯加味聯(lián)合盆底康復(fù)治療儀對產(chǎn)婦盆底肌康復(fù)的影響[J].醫(yī)療裝備，2019，32（5）：83-84.

（2019-05-30收稿 責(zé)任編輯：楊陽）