陸文 陶慧玲 孫成力

摘要 目的：探究防己黃芪湯加減對腎病綜合征（NS）頑固性水腫患者腎功能、血清β2微球蛋白、凝血指標及炎性反應遞質(zhì)表達的影響。方法：選取2016年1月至2019年1月寶山區(qū)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院收治NS頑固性水腫患者110例作為研究對象，按照就診順序編號隨機分為對照組和觀察組，每組55例。對照組常規(guī)西醫(yī)治療，觀察組加用防己黃芪湯加減治療，均治療1個月。觀察2組治療前、治療后腎功能、β2微球蛋白、凝血指標、炎性反應遞質(zhì)、血脂變化并比較;比較2組不良反應變化。結(jié)果：治療后2組24 h尿蛋白（24 hU-pro）、尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）較治療前顯著下降，血白蛋白則顯著升高，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），治療后觀察組24 hU-pro、BUN、Scr顯著低于對照組，白蛋白顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。治療后2組凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血酶原時間（APTT）、前列腺素I2較治療前顯著升高，血栓素A2、血小板較治療前顯著下降，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），治療后觀察組PT、APTT、前列腺素I2顯著高于對照組，余顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。治療后2組白細胞介素-1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、IL-6、IL-17較治療前顯著下降，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），治療后觀察組以上指標顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。治療后2組血清β2微球蛋白、尿β2微球蛋白、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）較治療前顯著下降，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），治療后觀察組以上指標顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。治療后觀察組胃腸道反應、肌肉痙攣、頭暈、電解質(zhì)紊亂發(fā)生率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。結(jié)論：防己黃芪湯加減能改善NS頑固性水腫患者腎功能，抑制β2微球蛋白，改善凝血指標及炎性反應遞質(zhì)，降低血脂水平，且安全性高。

關鍵詞 防己黃芪湯;腎病綜合征;頑固性水腫;腎功能;β2微球蛋白;凝血功能;炎性反應遞質(zhì);血脂

Abstract Objective：To explore the effects of Fangji Huangqi Decoction on renal function， serum β2 microglobulin， coagulation index and expression of inflammatory factors in patients with refractory edema of nephrotic syndrome（NS）.Methods：A total of 110 patients with NS intractable edema who met the inclusion criteria were enrolled in Shanghai Baoshan District Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine from January 2016 to January 2019.They were randomly divided into a control group（55 cases）and an observation group（55 cases）.The control group was treated with routine western medicine， while the observation group was treated with Fangji Huangqi Decoction for 1 month.The changes of renal function， beta 2 microglobulin， coagulation index， inflammatory factors and blood lipid were observed and compared before and after treatment in the 2 groups.And the changes of adverse reactions of the 2 groups were compared.Results：After treatment， 24-hour urinary protein（24 h U-pro）， urea nitrogen（BUN）， serum creatinine（Scr）in both groups decreased significantly， while albumin（Alb）increased significantly（P<0.05）.After treatment， 24 h U-pro， BUN and Scr in the observation group were significantly lower than those in the control group， and Alb was significantly higher than those in the control group（P<0.05）.2）After treatment， the prothrombin time（PT）， activated partial prothrombin time（APTT）and prostaglandin I2 in the 2 groups were significantly increased than those before treatment， while thromboxane A2 and platelet were significantly decreased than those before treatment（P<0.05）.After treatment， PT， APTT and prostaglandin I2 in the observation group were significantly higher than those in the control group， and the rest were significantly lower than those in the control group（P<0.05）.3）After treatment， the levels of interleukin-1β（IL-1β）， tumor necrosis factor-α（TNF-α）， IL-6 and IL-17 in the 2 groups were significantly decreased than those before treatment（P<0.05）， and the above indexes in the observation group were significantly lower than those in the control group（P<0.05）.4）After treatment， serum β2 microglobulin， urinary β2 microglobulin， triglyceride（TG）， total cholesterol（TC）， low density lipoprotein cholesterol（LDL-C）of the 2 groups were significantly decreased than before treatment（P<0.05）.After treatment， the above indexes of the observation group were significantly lower than those of the control group（P<0.05）.5）The incidence of gastrointestinal reactions， muscle spasm， dizziness and electrolyte disturbance in the observation group were significantly lower than those in the control group after treatment， and the difference was statistically significant（P<0.05）.Conclusion：Modified Fangji Huangqi Decoction can improve renal function， inhibit β2 microglobulin， improve coagulation index and inflammatory factors， reduce blood lipid level in patients with NS refractory edema， and has high safety.

Keywords Fangji Huangqi Decoction; Nephrotic syndrome; Intractable edema; Renal function; β2 microglobulin; Coagulation function; Inflammatory factor; Blood lipid

中圖分類號：R289.5;R692文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.03.024

腎病綜合征（Nephrotic Syndrome，NS）是因各種原因?qū)е履I小球濾過膜結(jié)構(gòu)和功能遭到破壞，其濾過屏障損傷引起尿中蛋白質(zhì)、血漿蛋白大量丟失所產(chǎn)生的一種病理生理狀態(tài)，臨床表現(xiàn)為大量蛋白質(zhì)、低蛋白血癥、高脂血癥、水腫。臨床表現(xiàn)發(fā)病后若未及時治療，則會出現(xiàn)各種并發(fā)癥，如感染、血栓、水腫等，其中水腫最常見，若經(jīng)利尿劑和蛋白質(zhì)等常規(guī)治療仍無好轉(zhuǎn)則成為頑固性水腫[1]。頑固性水腫會導致皮膚張力增加，低血容量性休克和水鹽代謝性紊亂，甚至會導致患者死亡。西醫(yī)在治療上以激素、免疫抑制劑、利尿、降蛋白尿、降脂、抗凝等對癥治療，但治療過程中患者會出現(xiàn)各種并發(fā)癥如激素依賴、抵抗、復發(fā)等。有研究從循證醫(yī)學角度證實中西醫(yī)結(jié)合治療頑固性水腫有確切療效[2]。中醫(yī)學將此病歸屬為“水腫”“關格”等范疇，隱匿風邪襲表、瘡毒內(nèi)犯、外感水濕、飲食不節(jié)、勞倦所傷和先天稟賦不足等引起，因人體水濕正常代謝需肺通調(diào)水道、脾運化水濕、腎開闔溫煦、膀胱氣化。若因各種因素造成肺脾腎三臟失調(diào)、三焦氣化不利、水濕不能正常代謝，泛溢肌膚體表而發(fā)為水腫。因水谷精微不能運化固攝而外泄，加之風濕內(nèi)擾，故尿中有蛋白尿等精微物質(zhì)和泡沫尿，本病為本虛標實證，本虛為脾腎陽虛、氣虛，標實為水濕、熱毒、瘀血等不同，但濕邪既是病理產(chǎn)物又是致病因素，故在治療上要健脾補腎、祛濕利水[3]。本研究采用防己黃芪湯治療NS頑固性水腫取得較好結(jié)果?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月至2019年1月寶山區(qū)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院收治NS頑固性水腫患者110例作為研究對象，按照就診順序編號隨機分為對照組和觀察組，每組55例。2組患者年齡、性別、病程、體質(zhì)量、尿量、血清白蛋白、疾病構(gòu)成比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

1.2 診斷標準 NS診斷標準參考《西醫(yī)內(nèi)科學》進行，即尿蛋白≥3.5 g/L，血漿白蛋白≤30 g/L，水腫，血脂升高。中醫(yī)診斷標準參考《中藥新藥臨床研究指導原則》進行，辨證為水腫，證行為風水相搏證。水腫從眼瞼或下肢開始，繼而四肢全身，輕者僅眼瞼水腫，重者四肢皆腫，甚則腹大脹滿，氣喘不能平臥，尿少或閉尿，惡心嘔吐，頭痛、抽搐、神昏譫語，可伴有心悸、瘡毒、紫癜和體虛等病史[4-5]。

1.3 納入標準

1）符合以上診斷標準者;2）年齡18～70歲;3）無精神病或意識障礙;4）患者簽署知情同意書;5）意識清楚，有行為能力，治療期間不適會和醫(yī)師溝通;6）無藥物過敏或過敏體質(zhì)。

1.4 排除標準

1）有嚴重心、肝、腎等障礙影響藥物代謝者;2）有嚴重傳染病者;3）特殊人群，即孕婦、嬰幼兒、高齡、病情危重或疾病晚期;4）伴有可能影響療效觀察指標，判斷的其他生理或病理狀況;5）不愿參與或配合者。

1.5 脫落與剔除標準

1）自行退出患者;2）依從性差，無法判斷療效者;3）發(fā)生嚴重不良事件或出現(xiàn)特殊生理變化者。

1.6 治療方法

2組予以潑尼松（上海上藥信誼藥廠有限公司，國藥準字H018180707），1 mg/（kg·d），口服;雙嘧達莫（天津力生制藥股份有限公司，國藥準字H12020225），75 mg/次，3次/d，口服;呋塞米（上海朝暉藥業(yè)有限公司，國藥準字H1708N10），20 mg，口服，1次/d。血脂水平高則予以他汀類降血脂藥物，血壓>120/85 mm Hg則血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，并低分子肝素鈣注射液（齊魯制藥有限公司，國藥準字TK0592C08），0.4 mL，皮下注射，1次/d，以上連續(xù)治療4周。觀察組在對照組基礎上加用防己黃芪湯加減治療，防己黃芪湯藥物組成有防己20 g、黃芪15 g、白術15 g、茯苓20 g、生姜10 g、大棗10 g、甘草6 g。另隨證加減，如瘀血加益母草、丹參各20 g;泡沫尿加徐長卿、蟬蛻各10 g;嘔吐加半夏、藿香各10 g;濕熱加白花蛇舌草、石韋各10 g;濕濁加半夏、陳皮、枳殼各10 g;氣陰兩虛加知母、生地黃、太子參各10 g;咳喘甚加杏仁、前胡各10 g以上藥物取水500 mL煎煮成汁300 mL，分早晚2次服完。每日1劑，連續(xù)治療4周。

1.7 觀察指標

觀察2組治療前、治療后腎功能、β2微球蛋白、凝血指標、炎性反應遞質(zhì)、血脂變化并比較;比較2組不良反應變化。

腎功能比較：觀察2組治療前、治療后腎功能指標24 hU-pro、BUN、Scr、白蛋白變化并比較?？崭钩槿§o脈血5 mL，移入真空枸櫞酸納抗凝管、離心、分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法進行測試[6]，儀器和試劑均由西門子公司提供。

凝血指標評價：：觀察2組治療前、治療后PT、APTT、血小板、前列腺素I2、血栓素A2變化并比較?？崭钩槿§o脈血3 mL，2 000 r/min離心15 min，-70 ℃冰箱中保存，采用全自動凝血分析儀（SYSMEX CS-5100），試劑盒均由該公司提供[7]。

炎性反應遞質(zhì)評價：觀察2組治療前、治療后炎性反應遞質(zhì)IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-17變化并比較?？崭钩槿§o脈血3 mL，2 000 r/min離心15 min，-70 ℃冰箱中保存，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測。試劑由武漢維斯迪科技有限公司提供，檢測方法嚴格按照說明書進行[8]。

β2微球蛋白和血脂比較：觀察2組治療前、治療后β2微球蛋白、血脂變化并比較。血清β2微球蛋白和血脂水平檢測方法為空腹抽取靜脈血，離心5 min，取上層清液，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測，血脂水平包括TG、TC、LDL-C，采用酶法檢測。尿β2微球蛋白則晨起留取中段尿，采用放射免疫法檢測[9]。

不良反應比較：觀察2組在治療過程中出現(xiàn)胃腸道反應、電解質(zhì)紊亂、肌肉痙攣、頭暈等不良反應發(fā)生率情況。胃腸道反應包括惡心嘔吐、腹瀉等;電解質(zhì)紊亂則以血清電解質(zhì)檢測結(jié)果為準，異常則定義為紊亂;頭暈則出現(xiàn)活動時感雙目恍惚、無法自主行走;肌肉痙攣指肌肉出現(xiàn)強直性收縮，震顫等。

1.8 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)，計量資料用均數(shù)±標準差（±s）表示，本研究所有數(shù)據(jù)均符合正態(tài)分布，用t檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者腎功能指標比較 治療后2組24 hU-pro、BUN、Scr較治療前顯著下降，白蛋白則顯著升高，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），治療后觀察組24 hU-pro、BUN、Scr顯著低于對照組，白蛋白顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

2.2 2組患者凝血指標比較 治療后2組PT、APTT、前列腺素I2較治療前顯著升高，血栓素A2、血小板較治療前顯著下降，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），治療后觀察組PT、APTT、前列腺素I2顯著高于對照組，余顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表3。

2.3 2組患者炎性反應遞質(zhì)比較 治療后2組IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-17較治療前顯著下降，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），治療后觀察組以上指標顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表4。

2.4 2組患者β2微球蛋白和血脂指標比較 治療后2組血清β2微球蛋白、尿β2微球蛋白、TG、TC、LDL-C較治療前顯著下降，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），治療后觀察組以上指標顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表5。

2.5 2組患者不良反應比較 治療后觀察組胃腸道反應、肌肉痙攣、頭暈、電解質(zhì)紊亂發(fā)生率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表6。

3 討論

頑固性水腫屬于中醫(yī)“水腫”范疇，因脾腎雙虛，寒濕、濕熱和瘀血為本，外加水濕內(nèi)停、氣血運行不暢，腎臟瘀阻絡傷。在治療上要標本兼顧，不僅要控制水腫，同時要應用健脾補氣養(yǎng)陰益腎以達到扶正祛邪[10]。防己、黃芪有益氣祛風、健脾利水作用，能標本兼顧。方中以防己、黃芪為君藥，防己味苦辛，性寒，入肺、脾經(jīng)，具有祛風濕、利水消腫功效，苦寒降泄，能利水消腫，水濕下行，味辛祛風。黃芪具有健脾補中、升陽舉陷、益衛(wèi)固表、利尿功效，能補氣升陽、固表止汗、利水消腫。黃芪是治療表虛和虛性水腫要藥[11]，具有扶正、補肺益脾，益氣固表實衛(wèi)和利水消腫作用。以白術、茯苓為臣藥，白術入脾胃經(jīng)，能補中燥濕，是補脾燥濕要藥，因脾主運化水濕，脾氣得健則水濕可除，肌表可固。茯苓利水消腫、滲濕、健脾、寧心，兩者結(jié)合一燥一滲，合黃芪以益氣實衛(wèi)[12]。以生姜、大棗、甘草為佐使藥，生姜和脾行水消腫，大棗補脾和胃、益氣調(diào)營;甘草益氣健脾，調(diào)和藥性?，F(xiàn)代藥理學認為，該方中防己能抗炎、調(diào)節(jié)免疫和抗過敏、降壓;黃芪能提高機體免疫功能，黃芪能增加脾臟蛋白質(zhì)合成，增強腎上腺皮質(zhì)功能，抗疲勞;白術能抗應激反應，能增加腎上腺皮質(zhì)功能，能抑制電解質(zhì)重吸收，增加鈉離子、鉀離子、氯離子排泄，能調(diào)節(jié)腹膜孔開放，有顯著消腹水，能抗凝血[13];甘草調(diào)節(jié)免疫，且有抗菌、抗病毒、抗炎作用;茯苓能調(diào)節(jié)機體免疫力，利尿效果好?？梢娫摲侥芨纳颇I功能，促進腎小球濾過率，抑制炎性反應，改善血液流向變和血管通透性，利尿效果好[14]。

本研究結(jié)果顯示，經(jīng)治療后在PT、APTT、前列腺素I2顯著延長，血小板、血栓素A2顯著下降，這說明該方能擴張腎臟血管，增加腎臟血流，增加腎小球濾過率，改善腎功能，改善微循環(huán)。這其中前列腺素I2能促使尿鈉排泄增加，促進水排出，故能消除水腫[15]。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)治療后在腎功能上顯著改善，這與防己、黃芪促進腎上腺皮質(zhì)功能作用，腎小管不被重吸收，滲透性利尿作用有關，同時結(jié)合西醫(yī)治療能抗凝、改善微循環(huán)，能改善腎小球毛細血管通透性，故腎功能得到顯著改善[16]。

NS頑固性水腫患者存在微炎性反應狀態(tài)，因腎功能快速下降，腎臟無法分解炎性反應遞質(zhì)，致使機體處于微炎反應狀態(tài)，同時氧化應激指標升高，激活單核/巨噬細胞，產(chǎn)生炎性反應遞質(zhì)，另外NS本身腎臟功能差，免疫力低下，各種炎性反應遞質(zhì)會被激發(fā)釋放出來[17]。其中IL-6是參與機體炎性反應和免疫調(diào)節(jié)關鍵細胞因子，在健康腎臟中IL-6水平低，當腎小球細胞受到TNF-α刺激后就會造成IL-6分泌量增加，和細胞膜IL-6大量結(jié)合刺激腎小球疾病增生性發(fā)展。IL-17能促進上皮細胞、成纖維細胞分泌細胞因子在腎組織中，造成腎臟組織細胞浸潤和增殖，增加腎小球濾過率。TNF-α是機體炎性反應最早炎性反應遞質(zhì)，其能誘發(fā)單核巨噬細胞產(chǎn)生IL-6、IL-10，增強TNF-α炎性反應，催化和放大炎性反應和毒性作用，是炎性反應扳機點，能激活和啟動細胞炎性反應遞質(zhì)，產(chǎn)生級聯(lián)瀑布效應，促進炎性細胞發(fā)生發(fā)展[18]。IL-1β能抑制腎損傷后反彈。結(jié)果顯示，防己黃芪湯治療后能抑制NS頑固性水腫炎性反應，能改善腎功能，促進康復。

β2微球蛋白是體內(nèi)細胞合成的一種低分子量蛋白質(zhì)，由100個氨基酸殘基組成，全部由腎小球濾過，99.9%經(jīng)腎近曲小管重吸收，由腎小管內(nèi)皮細胞降解為氨基酸，不能被回收利用。腎小球濾過率下降會造成血β2微球蛋白升高，而腎小管重吸收功能減退則尿β2微球蛋白排泄增加，水平升高[19]。而高脂血癥參與NS病程演變[20]。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)防己黃芪湯治療后血、尿β2微球蛋白和血脂水平顯著下降，這說明該中藥湯劑能改善腎小球濾過率，降低血脂水平，從而提高療效。且在不良反應上明顯下降，這說明該湯劑安全性高，對NS頑固性水腫療效顯著，可作為行之有效治療方案之一。

參考文獻

[1]張妙時，鄭會芬，丁琳婷.防己黃芪湯治療原發(fā)性腎病綜合征水腫期的臨床研究[J].四川中醫(yī)，2018，36（10）：149-151.

[2]徐璐薇.豬苓湯治療心衰終末期頑固性水腫的臨床療效分析[J].中外醫(yī)療，2018，37（21）：155-157.

[3]何麗杰.防己黃芪湯加減治療原發(fā)性腎病綜合征水腫期的療效分析[J].醫(yī)學信息，2018，31（12）：151-152.

[4]陸再英，鐘南山.內(nèi)科學[M].7版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2008：513.

[5]國家食品藥品監(jiān)督管理局：中藥新藥臨床研究指導原則[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2005：38-39.

[6]李新民.防己黃芪湯加減在原發(fā)性腎病綜合征水腫期患者治療中的應用價值[J].全科口腔醫(yī)學（連續(xù)型電子期刊），2017，4（13）：54-55.

[7]曹軍，張永光，徐璐薇，等.防己黃芪湯治療心力衰竭所致水腫的臨床研究[J].中國醫(yī)學創(chuàng)新，2018，15（16）：72-75.

[8]劉會彬.加減防己黃芪湯聯(lián)合西藥治療成人原發(fā)性腎病綜合征的Meta分析[D].武漢：湖北中醫(yī)藥大學，2018.

[9]丁秀，程業(yè)剛，王小琴.防己黃芪湯治療原發(fā)性腎病綜合征的Meta分析[J].湖南中醫(yī)雜志，2018，34（5）：158-161.

[10]鄭靜，劉旭陽.參苓消腫湯聯(lián)合序貫透析治療腎病綜合征頑固性水腫患者的療效及其對血清中IL-6、IL-17及TNF-α表達的影響[J].中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2018，19（4）：339-341.

[11]毛仁麗，陳麗，秦盼盼.加味防己黃芪湯對原發(fā)性腎病綜合征微炎狀態(tài)及血管生成素樣蛋白3的影響[J].世界中醫(yī)藥，2018，13（3）：624-627，631.

[12]趙志幸.防己黃芪湯加麻黃治療陽虛水泛型慢性心力衰竭的臨床觀察[D].南寧：廣西中醫(yī)藥大學，2018.

[13]高波偉.防己黃芪湯加減結(jié)合西藥治療高血壓腎損害水腫的臨床效果分析[J].內(nèi)蒙古中醫(yī)藥，2017，36（23）：102-103.

[14]林杰.防己黃芪湯治療原發(fā)性腎病綜合征水腫期療效觀察[J].中國現(xiàn)代藥物應用，2017，11（19）：119-120.

[15]曹廣海，劉翠華，張小方.防己黃芪湯加減治療小兒腎病綜合征臨床研究[J].中醫(yī)學報，2017，32（10）：2009-2012.

[16]高匡嫣.于俊生運用防己黃芪湯加減治療腎性水腫經(jīng)驗[J].山東中醫(yī)雜志，2017，36（9）：786-787，790.

[17]劉天媚，陳元史，鄧行行.加味防己黃芪湯聯(lián)合激素治療對小兒原發(fā)性腎病綜合征腎功能、血脂及血凝狀態(tài)的影響[J].世界中醫(yī)藥，2019，14（4）：950-953.

[18]陳肖蓉.加味防己黃芪湯治療原發(fā)性腎病綜合征的臨床療效觀察及其對血清IL-10、TNF-α的影響[J].中國中醫(yī)藥科技，2016，23（4）：393-395.

[19]聶靜濤.防己黃芪湯對原發(fā)性腎病綜合征水腫期患者的療效及對24 h尿蛋白、血清白蛋白、血脂的影響[J].實用臨床醫(yī)藥雜志，2017，21（1）：48-51.

[20]盧國軍.防己黃芪湯加減在原發(fā)性腎病綜合征水腫期患者治療中的應用研究[J].中國實用醫(yī)藥，2017，12（11）：151-152.

（2019-03-31收稿 責任編輯：楊覺雄）