張瑾 白明 苗明三

摘要 目的：研究中藥外用易過敏的藥物、反應(yīng)、易過敏人群以及如何防范。方法：利用文獻(xiàn)檢索法歸納具體中藥外用致過敏的醫(yī)案，將病例所涉及的信息錄入后應(yīng)用EXECL軟件，采用SPSS Clementine 12.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理分析。結(jié)果：以外用為第一關(guān)鍵詞，過敏反應(yīng)為第二關(guān)鍵詞，查閱到文獻(xiàn)有130篇，其中挑出關(guān)于具體中藥外用過敏反應(yīng)的醫(yī)案有31篇。單味中藥有巴豆、鴉膽子、冰片、補(bǔ)骨脂、乳香、石龍芮、蓖麻仁、何首烏、土鱉、延胡索、無花果葉、雄黃、白僵蠶、澤蘭、白芷、威靈仙16種，外用復(fù)方中藥有15種，使用頻數(shù)最高中藥有透骨草、伸筋草、肉桂（5次，8.4%）。結(jié)論：單味易引起過敏的是活血化瘀藥，辛味中藥對皮膚的刺激作用比其余四味更明顯，速發(fā)型和遲發(fā)性皮膚過敏反應(yīng)最易出現(xiàn)，其中包括過敏性休克和過敏性皮炎2個最常出現(xiàn)的中藥外用具體過敏反應(yīng)。女性，年齡在30～39歲之間，有既往過敏史是中藥外用易過敏人群特征，應(yīng)在今后臨床外用時加以注意。

關(guān)鍵詞 臨床;外治;中藥外用;過敏藥物;過敏反應(yīng);過敏防范;關(guān)聯(lián)規(guī)則;數(shù)據(jù)挖掘

Abstract Objective：To study allergic medicines，reactions and susceptible people in external use of Chinese materia medica，and how to prevent them.Methods：Literature retrieval was used to summarize specific medical cases of allergic reactions caused by external use of Chinese materia medica.The information involved in the cases was recorded in EXECL，and analyzed statistically with SPSS Clementine 12.0.Results：Taking “external use” as the first key word and “allergic reactions” as the second key word，130 literatures were found，among which 31 medical cases about specific allergic reactions of external use of Chinese materia medica were selected.There were 16 kinds of Chinese materia medica，including Fructus Crotonis，F(xiàn)ructus Bruceae，Borneolum Syntheticum，F(xiàn)ructus Psoraleae，Olibanum，Ranunculus Sceleratus，F(xiàn)ructus Cannabis，Radix Polygoni Multiflori，Eupolyphaga Seu Steleophaga，Rhizoma Corydalis，F(xiàn)icus Carica leaves，Realgar，Bombyx Batryticatus，Herba Lycopi，Radix Angelicae Dahuricae and Radix Clematidis.There were 15 kinds of Chinese materia medica in compound prescriptions for external use.The most frequently used medicines were Phryma Leptostachya，Herba Lycopodii and Cortex Cinnamomi（5 times，8.4%）.Conclusion：Allergic medicines used alone are blood-activating and stasis-removing ones.The stimulating effect of pungent Chinese materia medica on skin is more obvious than that of the other 4 flavors.Instant and delayed skin allergic reactions are most likely to occur，including anaphylactic shock and allergic dermatitis，2 most common allergic reactions of external use of Chinese materia medica.Females，aged between 30-39 years old，with a history of allergy are the characteristics of people who are easily allergic to external use of Chinese materia medica，which should be paid attention to in the future clinically external use.

Keywords Clinical; External treatment; External use of Chinese materia medica; Allergic medicines; Allergic reactions; Allergy prevention; Association rules; Data mining

中圖分類號：R287;R781.6+7文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.03.013

目前使用的中藥大多來源于動植物，療效佳、作用溫和，所以中藥越來越多的出現(xiàn)在現(xiàn)代醫(yī)療體系中，中藥外治也是其中的一大分支。中藥外用主要是通過皮膚、黏膜、腔道等途徑，以涂搽、敷貼、熏洗、點(diǎn)眼、吹喉、滴鼻為主要應(yīng)用形式的一種用藥方式。但中藥的成分復(fù)雜多樣，會受到各種條件的制約。所以中藥外用也存在一定的不良反應(yīng)，主要由對藥物的過敏所引起。

中藥的不良反應(yīng)包括過敏，根據(jù)藥物特性、附加劑的大量應(yīng)用和每位患者的生活環(huán)境，生命體征等不同，中藥外用的過敏反應(yīng)時有出現(xiàn)?，F(xiàn)有的文獻(xiàn)多是聚焦于中藥內(nèi)服的過敏反應(yīng)產(chǎn)生，很少有文獻(xiàn)提及中藥外用過敏反應(yīng)和防治方法。本文基于數(shù)據(jù)挖掘，總結(jié)出中藥外用易過敏的藥物、會出現(xiàn)的過敏反應(yīng)、易過敏人群特征以及在今后該如何防范此類問題，希望能盡量減少中藥外用導(dǎo)致過敏的患者，為今后臨床安全外用中藥提供數(shù)據(jù)支撐。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源 通過查閱相關(guān)書籍和中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫和中國中醫(yī)藥信息雜志數(shù)據(jù)庫中以“外用”為第一關(guān)鍵詞，“過敏反應(yīng)”為第二關(guān)鍵詞，時間范圍是1990—2019年，查閱到文獻(xiàn)有130篇，其中挑出關(guān)于具體中藥外用過敏反應(yīng)的醫(yī)案有31篇。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）關(guān)于中藥外用過敏反應(yīng)出現(xiàn)的真實(shí)醫(yī)案;2）關(guān)于過敏藥物的描述完整的文獻(xiàn)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）同一作者用相同觀點(diǎn)發(fā)表的類似文獻(xiàn);2）與同一患者反復(fù)研究的文獻(xiàn);3）關(guān)于實(shí)驗(yàn)動物中藥外用過敏的文獻(xiàn);4）復(fù)方外用中藥中未說明藥物成分的文獻(xiàn)。

1.4 數(shù)據(jù)分析 依據(jù)《中藥學(xué)》和2015年版《中華人民共和國藥典》對藥物進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)，將符合標(biāo)準(zhǔn)的全部中藥逐一輸入Excel 2013建立數(shù)據(jù)庫。對涉及的中藥藥名進(jìn)行統(tǒng)一，并統(tǒng)計(jì)藥性、藥味，若一味中藥有多個藥性藥味，則全部記錄在內(nèi)。對數(shù)據(jù)庫中的中藥進(jìn)行分類排序，使用SPSS Clementine 12.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。

2 結(jié)果

2.1 單味中藥外用易過敏的藥物

經(jīng)過查閱相關(guān)文獻(xiàn)和實(shí)際病例[1-14]，已知單味外用已過敏的中藥有巴豆、鴉膽子、冰片、補(bǔ)骨脂、乳香、石龍芮、蓖麻仁、何首烏、土鱉、延胡索、無花果葉、雄黃、白僵蠶、澤蘭、白芷、威靈仙16種。

2.1.1 單味藥功效分類使用情況 根據(jù)數(shù)據(jù)庫中記錄的16味中藥，對其功效進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)分析。從表1可以看出，已有記錄的單味過敏藥物涵蓋9種功效分類，而頻數(shù)最多的前五類是：活血化瘀藥（4次，25%）。見表1。

2.1.2 單味藥物藥性藥味使用情況 依據(jù)《中藥學(xué)》和《中華人民共和國藥典》2015年版分類標(biāo)準(zhǔn)，如果一味中藥有多個藥性藥味，則全部統(tǒng)計(jì)在內(nèi)。對納入標(biāo)準(zhǔn)的單味藥物進(jìn)行藥性藥味統(tǒng)計(jì)分析。因此，在以上16味中藥里，累計(jì)出現(xiàn)9次藥味?？梢钥闯鲂粒?3次，31.7%）藥味最為常見?！端貑枴ぶ琳嬉笳撈吩疲骸胺蛭逦度胛?，各歸其所喜……辛先入肺”?！端貑枴の宀厣善份d“肺欲辛……此五味之所合也”。說明辛味對應(yīng)肺，而“肺之華合于皮”，這句話說明了在中藥五味中，辛味的中藥對皮膚的刺激作用最明顯[16]。見表2。

2.1.3 單味中藥外用引起的過敏反應(yīng) 根據(jù)16篇病例總結(jié)出了5種過敏反應(yīng)和其他，有的只是出現(xiàn)局部皮膚破損，嚴(yán)重者會出現(xiàn)大面積病變，更甚者會導(dǎo)致中毒休克[17]。由此可見中藥外用出現(xiàn)過敏反應(yīng)，很大一部分發(fā)生了過敏性休克和過敏性皮炎而被警覺。見表3。

2.2 復(fù)方中藥外用易過敏的藥物

除了單味外用致敏中藥，還有包括三伏貼、紅花油等在內(nèi)的15種外用復(fù)方藥。外用復(fù)方藥成分復(fù)雜，除了多味中藥提取物，還有乙醇等輔料，增加了過敏的可能。

2.2.1 復(fù)方中單味中藥使用情況 將文獻(xiàn)中所涉及到的方劑中全部中藥進(jìn)行排序，可以看出總共有16種中藥，累計(jì)頻率出現(xiàn)114次。使用頻數(shù)最高的中藥是，透骨草、伸筋草、肉桂（5次，8.4%）。見表4。

2.2.2 高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 對高頻藥物，使用SPSS Clementine 12.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，建立“數(shù)據(jù)源→類型→網(wǎng)絡(luò)”的關(guān)聯(lián)規(guī)則數(shù)據(jù)流[21]，關(guān)聯(lián)“網(wǎng)絡(luò)化展示”見圖1。

2.2.3 復(fù)方外用中藥引起的過敏反應(yīng) 復(fù)方外用中藥受眾面廣，過敏反應(yīng)的病案時有出現(xiàn)。如三伏貼，它是遵循“冬病夏治”的方法在指定穴位上敷貼，可以使藥物滲透皮膚，深入臟腑，從而達(dá)到疏通經(jīng)絡(luò)，改善身體狀況，調(diào)節(jié)臟腑功能的目的。王遠(yuǎn)紅[22]報(bào)導(dǎo)一14歲男性患者在貼敷三伏貼1 h后面部及前胸大片狀蕁麻疹，為速發(fā)型過敏反應(yīng)。如紅花油，近些年來紅花油已成為大部分家庭中的常備藥。馬海英[23]報(bào)導(dǎo)一35歲女性患者用紅花油涂于皮膚，涂紅花油2 h后皮膚處出現(xiàn)深紅色，瘙癢，并且出現(xiàn)了米粒樣的紅色丘疹，經(jīng)診斷后為過敏性皮炎。如硫黃軟膏，有抗菌消炎的作用。楊菊蕙[24]報(bào)導(dǎo)一37歲的女性患者，用10%硫黃軟膏外擦2次，出現(xiàn)顏面潮紅、瘙癢、雙眼瞼水腫伴有密集的針尖狀紅色丘疹，是皮膚過敏的典型癥狀。

2.3 中藥外用過敏的類型 在中藥制劑所產(chǎn)生的不良反應(yīng)中，皮膚及其附件損害占百分比23.5%[25]。經(jīng)過對以上病案的探討和文獻(xiàn)研究，我們可以大致把中藥外用導(dǎo)致過敏的反應(yīng)分為以下4種情況進(jìn)行總結(jié)：1）速發(fā)型過敏反應(yīng)，即I型過敏反應(yīng)，包括過敏性鼻炎、蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、哮喘、休克等;如肖守貴[26]報(bào)道的一33歲的女患用民間偏方：14粒蓖麻仁和7株鮮小薊全草，搗成泥狀后用紗布包裹藥物，涂擦胸前部及背部，用藥后大約5 min左右，患者自述口唇麻木，胸悶氣短，繼而呼吸困難，大汗淋漓。至后，患者已意識模糊，上肢不自主抽動，全身起風(fēng)團(tuán)樣蕁麻疹。蓖麻仁有毒，主要含蓖麻毒蛋白，蓖麻鹼，臨床以外用為多，常見中毒癥狀有頭痛，胃腸炎，無尿，黃疽，冷汗，頻發(fā)性痙攣，虛脫等，故用此藥時應(yīng)引起注意。2）細(xì)胞毒性型過敏反應(yīng)，即II型過敏反應(yīng)，例如溶血性貧血、白血球減少癥、急性腎小球腎炎、血小板減少癥等;3）免疫復(fù)合物型過敏反應(yīng)，即III型過敏反應(yīng)，例如慢性腎小球腎炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等;4）遲發(fā)型過敏反應(yīng)，即IV型過敏反應(yīng)，包括過敏性皮炎、接觸性皮炎、慢性結(jié)核菌感染等。如劉慶[27]報(bào)道過一56歲的男性患者，采集鮮澤蘭搗爛外敷6 h后，自覺局部瘙癢，疼痛加重，去除藥物后發(fā)現(xiàn)左面部腫脹嚴(yán)重，表面有多個大小不一的水泡是接觸性皮炎的明顯癥狀特征。通過研究我們發(fā)現(xiàn)速發(fā)型和遲發(fā)性皮膚過敏反應(yīng)最易出現(xiàn)，而細(xì)胞毒性型過敏反應(yīng)和免疫復(fù)合物型過敏反應(yīng)需要長期跟蹤觀察，現(xiàn)在還沒有詳細(xì)的文獻(xiàn)和理論支持。

2.4 中藥外用易過敏人群 根據(jù)31篇中藥外用過敏反應(yīng)的醫(yī)案進(jìn)行總結(jié)分析?？梢钥闯鲞^敏反應(yīng)的出現(xiàn)有時也與每位患者的個體差異有關(guān)，如年齡、性別、體質(zhì)等。年齡在30～39歲之間、女性（56%）、有既往過敏史是中藥外用易過敏人群特征。見圖2～4。《黃帝內(nèi)經(jīng)》中曾提出：“正氣內(nèi)存，邪不可干”“邪之所湊，其氣必虛”。易過敏的人群多是本虛標(biāo)實(shí)，從而易受外界影響產(chǎn)生過敏反應(yīng)[28]。

3 討論

3.1 出現(xiàn)中藥外用過敏反應(yīng)的原因 一是中藥材本身所帶有的易過敏毒性成分，中藥及其制劑成分復(fù)雜，有些成分本身就是致敏原，還比較容易引起交叉反應(yīng)[29]。如天南星、雄黃等，外用內(nèi)服皆對人體有損害性，能直接引起過敏反應(yīng);二是在中藥外用復(fù)方制劑的輔料中，乙醇是最易導(dǎo)致過敏的，1%～15.2%的嚴(yán)重過敏反應(yīng)有乙醇因素參與[30]。三是患者自己的體質(zhì)特征，如患者是血虛血虧體質(zhì)，便容易引起過敏。

3.2 中藥外用過敏的防范方法 一是對中藥外用復(fù)方制劑要明確每味藥物的功效與相反，從根部消除過敏原;二是用藥也要關(guān)注患者本身的情況，如果家族帶有遺傳因素或者患者個人是易過敏體質(zhì)便要重新考慮用藥問題;三是外用中藥需經(jīng)過皮試才可大范圍，長時間使用;四是中藥外用后如果出現(xiàn)嚴(yán)重的過敏反應(yīng)，應(yīng)該立即停藥，否則嚴(yán)重者會導(dǎo)致休克甚至死亡。五是充分理解三級預(yù)防措施：一級預(yù)防，主要包括父母遺傳因素、情緒波動、身體狀況、生活環(huán)境調(diào)節(jié)和其他預(yù)防過敏等措施;二級預(yù)防主要是合理利用各種治療過敏的方法從而來治療過敏類疾病;三級預(yù)防主要是利用“辨體-辨病-辨證”三辨模式改善過敏體質(zhì)，治療過敏性疾病并且防止過敏的復(fù)發(fā)[31]。

3.3 展望

一是制定嚴(yán)格的中藥外用制劑標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)在很多的中藥外用治療方法與用藥規(guī)律還是繼承了傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論，要在遵循科學(xué)的前提下與現(xiàn)代外用藥的技術(shù)相結(jié)合，以求能做出“三效三小五方便”[32]，以便做出對人體吸收最好而且毒性最小的中藥外用制劑。二是使用藥途徑標(biāo)準(zhǔn)化，很多情況下出現(xiàn)的中藥外用過敏反應(yīng)都是沒有聽從醫(yī)囑，自己采摘未經(jīng)炮制的中藥材涂抹于患處，導(dǎo)致過敏。今后如果能將中藥材的使用方法與注意事項(xiàng)向大眾推廣，這種情況就可以大概率的減少發(fā)生。三是要充分認(rèn)識到過敏的嚴(yán)重性，積極參與治療，患者在就診時應(yīng)如實(shí)向醫(yī)生告知過敏史，醫(yī)生也應(yīng)該在充分詢問了解患者的過敏史以及家族遺傳史之后再給予治療，最大程度的避免中藥外用過敏反應(yīng)的產(chǎn)生[33]。

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（2020-01-10收稿 責(zé)任編輯：楊陽）