李 超 牛耕耘 何夏月 劉增訓(xùn)

精神分裂癥是一種復(fù)雜的神經(jīng)發(fā)育障礙，影響到世界上1%的人口[1]。通常在成年早期發(fā)病，兒童期和青春期發(fā)病較少。自1990年以來，第二代抗精神病藥(SGAs)已成為精神分裂癥患者最常見的治療方法[2]。與第一代抗精神病藥物相比，SGAs誘導(dǎo)的錐體外系不良反應(yīng)較少[3]。在SGAs中，奧氮平在我國精神分裂癥患者中使用非常普遍。然而，奧氮平在治療精神分裂癥起效的同時(shí)伴隨著代謝綜合征的發(fā)生，并與糖化血紅蛋白、總膽固醇、甘油三酯和體質(zhì)量的增加有關(guān)[4，5]。甲狀腺激素在調(diào)節(jié)基礎(chǔ)和總能耗中起著重要作用[6]。在慢性精神分裂癥患者中，甲狀腺激素檢測結(jié)果通常是異常的[7，8]。奧氮平通過多巴胺2(D2)受體阻斷可增加促甲狀腺激素釋放激素(TRH)刺激的促甲狀腺素(TSH)水平[9]。研究表明，接受奧氮平治療的日本女性精神分裂癥患者的泌乳素變化較男性顯著[10]。奧氮平可能是通過D2受體親和力來誘導(dǎo)泌乳素水平升高[11]。目前，奧氮平對血清尿酸影響的研究較少。本研究的主要目的是分析奧氮平對青少年精神分裂癥患者常見指標(biāo)(包括甲狀腺激素、血清尿酸和血清泌乳素)的影響，為奧氮平用藥后這些常見指標(biāo)變化提供參考意義。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2018年5月1日～2019年12月1日在山東省精神衛(wèi)生中心住院治療的青少年精神分裂癥患者。本研究獲得了山東省精神衛(wèi)生中心倫理委員會的批準(zhǔn)，所有研究對象均簽署了知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡14～19歲；(2)符合國際疾病分類第10版(ICD-10)關(guān)于精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，疾病診斷由兩名主治醫(yī)師及以上資質(zhì)的醫(yī)師做出；(3)過去3個(gè)月內(nèi)未服用任何抗精神病藥物；(4)無甲狀腺疾病、痛風(fēng)、垂體瘤等疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他精神疾病者；(2)入院檢查甲狀腺功能、尿酸異常者；(3)嚴(yán)重軀體疾病者；(4)既往使用奧氮平無效者；(5)服用毒品及成癮藥物者。共收集60例青少年精神分裂癥患者，4例因食欲增加終止治療，3例因治療效果不明顯退出治療，最終收集53例。其中男25例，女28例，平均年齡(16.32±2.87)歲，平均奧氮平治療劑量(15.10±5.76)mg/d。

1.2 方法

1.2.1 藥物用法 使用奧氮平單藥治療，起始劑量5 mg/d，在10 d之內(nèi)逐漸增加到治療劑量10～20 mg/d，共觀察4周。除苯海索和勞拉西泮外，不合并使用其他藥物。當(dāng)出現(xiàn)錐體外系反應(yīng)時(shí)，加用苯海索；出現(xiàn)睡眠困難時(shí)，加用勞拉西泮，使用時(shí)間不超過7 d。

1.2.2 血樣收集及檢測 在入院次日和治療后第4周末收集空腹靜脈血，采血前禁食8 h以上，采血時(shí)間為6：00～7:00。血樣離心后保存至-40℃冰箱，使用化學(xué)發(fā)光免疫分析法測量甲狀腺功能五項(xiàng)[總?cè)饧谞钕僭彼?TT3)、總甲狀腺素(TT4)、TSH、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)]、血清尿酸和血清泌乳素。

2 結(jié)果

2.1 治療前后甲狀腺功能、尿酸、泌乳素各項(xiàng)指標(biāo)比較 青少年精神分裂癥患者在奧氮平單藥治療4周后，TT4、FT3、FT4水平較治療前下降(P<0.05)，TSH和血清泌乳素水平較治療前升高(P<0.05)。見表1。

表1 治療前后甲狀腺功能、尿酸、泌乳素各項(xiàng)指標(biāo)比較

2.2 治療前后甲狀腺功能、尿酸、泌乳素各項(xiàng)指標(biāo)變化與基線值之間的相關(guān)性 治療前后TT3水平變化與基線時(shí)TT3、FT3和TSH水平呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)；治療前后TT4水平變化與基線時(shí)TT4和FT4水平呈負(fù)相關(guān)，與基線時(shí)TSH水平呈正相關(guān)(P<0.05)；治療前后FT3水平變化與基線時(shí)TT3、TT4、FT3和FT4水平呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)；治療前后FT4水平變化與基線時(shí)TT4、FT3和FT4水平呈負(fù)相關(guān)，與基線時(shí)TSH水平呈正相關(guān)(P<0.05)。治療前后血清尿酸水平變化與基線時(shí)尿酸水平呈負(fù)相關(guān)(r=-0.69,P<0.01)。治療前后血清泌乳素水平變化與基線時(shí)血清泌乳素水平呈負(fù)相關(guān)(r=-0.39,P<0.01)。見表2。

表2 治療前后甲狀腺功能各項(xiàng)指標(biāo)變化與基線值的相關(guān)性(r)

2.3 治療前后甲狀腺功能、尿酸、泌乳素各項(xiàng)指標(biāo)變化的影響因素 以患者性別、年齡、奧氮平劑量、基線時(shí)TT3、TT4、TSH、FT3、FT4水平為自變量，以奧氮平治療前后TT3、TT4、TSH、FT3、FT4水平的差值為因變量，進(jìn)行逐步多元線性回歸分析。當(dāng)治療前后TT3的差值為因變量時(shí)，基線TT3水平進(jìn)入線性回歸方程且能解釋因變量總變化的52%(R2=0.52)；當(dāng)治療前后TT4的差值為因變量時(shí)，基線TT4、FT4水平進(jìn)入線性回歸方程且能解釋因變量總變化的41%(R2=0.41)；當(dāng)治療前后FT3的差值為因變量時(shí)，基線FT3水平進(jìn)入線性回歸方程且能解釋因變量總變化的50%(R2=0.50)；當(dāng)治療前后FT4的差值為因變量時(shí)，基線FT4水平進(jìn)入線性回歸方程且能解釋因變量總變化的62%(R2=0.62)。見表3。以患者性別、年齡、奧氮平劑量、基線時(shí)尿酸水平為自變量，以治療前后尿酸的差值為因變量，進(jìn)行逐步多元線性回歸分析，基線尿酸水平進(jìn)入線性回歸方程且能解釋因變量總變化的48%(R2=0.48)。以患者性別、年齡、奧氮平劑量、基線時(shí)泌乳素水平為自變量，以治療前后泌乳素的差值為因變量，進(jìn)行逐步多元線性回歸分析，性別、年齡、基線泌乳素水平進(jìn)入線性回歸方程且能解釋因變量總變化的36%(R2=0.36)。見表4。

表3 治療前后甲狀腺功能各項(xiàng)指標(biāo)變化的影響因素回歸分析

表4 治療前后尿酸、泌乳素變化的影響因素回歸分析

3 討論

本研究顯示甲狀腺激素在奧氮平單藥治療4周后有明顯的變化。奧氮平是一種非典型的抗精神病藥物，其對甲狀腺功能的影響可以通過中樞作用，也可以通過外周作用。在本研究中，短期治療后TSH水平升高，這可以從奧氮平對中樞的作用來解釋，即奧氮平通過D2受體阻斷進(jìn)而提高對TRH的刺激來升高TSH水平[9]。最近的一項(xiàng)研究表明，較低的FT4水平與奧氮平的使用有關(guān)[12]。此次對FT3、FT4和TSH的研究結(jié)果與Bunevicius R等[13]的研究結(jié)果一致，證明抗精神病藥物治療與FT3、FT4水平降低及TSH水平升高有關(guān)。在本研究中，治療前后TT3、TT4、FT3和FT4指標(biāo)的變化與基線值存在相關(guān)性，這也與Bunevicius R等[13]的研究結(jié)果一致。Gabay C等[14]報(bào)道甲狀腺激素結(jié)合蛋白是急性期蛋白。超過99%的T3和T4與血漿蛋白結(jié)合，只有約0.4%的T3和0.04%的T4是游離的。炎癥在精神分裂癥發(fā)病中起作用，并可能影響蛋白質(zhì)結(jié)合的激素濃度。因此，在本研究中，治療前后TT3和TT4的差值分別與基線時(shí)TT3、TT4水平呈負(fù)相關(guān)，這一結(jié)果可能與精神分裂癥炎癥機(jī)制相關(guān)，下一步研究炎癥因子與甲狀腺功能相關(guān)性具有重要意義。多元線性回歸分析發(fā)現(xiàn)性別、年齡和奧氮平劑量對甲狀腺激素變化的影響不大。然而，Bunevicius R等[13]發(fā)現(xiàn)，性別和年齡是FT3濃度變化的預(yù)測因素。這種不一致可以用兩個(gè)原因來解釋：第一，在Bunevicius R等[13]的研究中，一些患者聯(lián)合使用抗抑郁藥和其他的抗精神病藥物，但本研究中患者僅服用了一種藥物；第二，本研究人群是青少年，但Bunevicius R等[13]的研究人群是成年人。雖然在臨床診療過程中，大部分青少年精神分裂癥患者在使用奧氮平前后甲狀腺功能都處于正常范圍，但仍不能忽視奧氮平對甲狀腺功能的影響。

本研究發(fā)現(xiàn)青少年精神分裂癥患者治療4周后，血清泌乳素水平會升高。Yang F等[15]也得出了類似的結(jié)論：使用奧氮平治療12周后，患者血清泌乳素水平升高。與利培酮引起的泌乳素升高相比，奧氮平引起的升高是短暫的、輕微的[16，17]。兩項(xiàng)研究指出，奧氮平在精神分裂癥長期治療中不會影響血清泌乳素水平[17，18]。然而，一項(xiàng)Meta分析[19]發(fā)現(xiàn)，接受奧氮平治療的兒童人群(18歲以下的兒童)與接受安慰劑治療的兒童相比，任何時(shí)候血清泌乳素的變化都要大得多。本研究探討了短期奧氮平治療對青少年精神分裂癥患者血清泌乳素的影響，至少可以說明，在短期奧氮平治療下，血清泌乳素水平會升高。今后研究奧氮平長期治療對青少年精神分裂癥患者泌乳素的影響是必要的。在本研究中，性別、年齡和基線血清泌乳素水平是治療前后血清泌乳素變化的預(yù)測因子。短期奧氮平治療后女性青少年患者的泌乳素水平變化大于男性，這一結(jié)果與Yasui-Furukori N等[17]的研究是一致的，他們證明性別是奧氮平治療后泌乳素水平變化的預(yù)測因子，女性的泌乳素水平變化大于男性。然而Yasui-Furukori N等[17]的研究發(fā)現(xiàn)年齡并不是奧氮平治療后泌乳素水平變化的預(yù)測因子，這一結(jié)果與本研究不同。這種不同的結(jié)果可能與不同的研究人群有關(guān)，本研究的對象是青少年人群，而Yasui-Furukori N等研究的是成年人。青少年女性泌乳素水平變化較男性大可能與青少年女性生長發(fā)育也有一定的關(guān)系。因此，在使用奧氮平治療青少年精神分裂癥時(shí)，不要忽視其對血清泌乳素的影響，同時(shí)也要關(guān)注性別和年齡的差異。

僅有少數(shù)研究探討了奧氮平對血清尿酸水平的影響。本研究表明青少年精神分裂癥患者在奧氮平治療4周后，血清尿酸水平無變化。此結(jié)果與Kryzhanovskaya L等[20]的研究結(jié)果不同，他們證明，在奧氮平治療6周后，青少年精神分裂癥患者血清尿酸水平升高。這種不同的結(jié)果可能與研究人種、研究時(shí)長不同有關(guān)。進(jìn)一步研究不同奧氮平治療時(shí)間對血清尿酸水平的影響是有意義的。本研究發(fā)現(xiàn)治療前后血清尿酸水平變化與基線時(shí)血清尿酸水平呈負(fù)相關(guān)。因此，即使尿酸檢測在正常范圍，尤其是尿酸的首次檢測并無異常時(shí)，也不應(yīng)該忽視奧氮平對青少年精神分裂癥患者尿酸水平的影響。

本研究存在一些局限性。第一，缺乏未經(jīng)抗精神病藥物治療的患者作為對照，很難區(qū)分甲狀腺激素、尿酸和泌乳素的變化是由奧氮平的治療還是精神病本身的緩解引起的。第二，研究時(shí)間不夠長，不能更好地動(dòng)態(tài)評估這些指標(biāo)的變化。第三，研究樣本量較少。考慮到這些局限性，對青少年精神分裂癥患者進(jìn)行大規(guī)模、精心設(shè)計(jì)、長時(shí)間多時(shí)間點(diǎn)的后續(xù)研究可以對本研究進(jìn)行驗(yàn)證和補(bǔ)充。

綜上所述，對青少年精神分裂癥患者短期奧氮平治療的研究表明，奧氮平會引起甲狀腺功能和泌乳素水平的改變，對尿酸影響不大；TT3、TT4、FT3、FT4、血清泌乳素和血清尿酸水平的變化與各自的基線水平有關(guān)；年齡和性別對泌乳素的變化也有一定的影響；因此精神科醫(yī)師在臨床診療中需要綜合考慮奧氮平對青少年精神分裂癥患者甲狀腺功能和泌乳素的影響，更合理地使用奧氮平。