畢景舒 王作瑞通訊作者

山東師范大學(xué) 山東 濟(jì)南250014

帕金森病是一種神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病,大多數(shù)發(fā)生于50歲以上的中老年人。臨床上常用多巴胺激動(dòng)劑來(lái)治療帕金森病。Piribedil(1,吡貝地爾,商品名泰叔達(dá))是一種非麥角類多巴胺受體激動(dòng)劑藥物,臨床用來(lái)治療帕金森病[1]。使用Piribedil和左旋多巴胺的聯(lián)合療法對(duì)帕金森患者的運(yùn)動(dòng)功能有明顯改善[2]。與其他中國(guó)現(xiàn)有帕金森病藥物相比,Piribedil副作用小,藥效時(shí)間最長(zhǎng),性質(zhì)穩(wěn)定,還可以用于其他一些老年人慢性病理性認(rèn)知和感覺(jué)神經(jīng)障礙的輔助性治療[3]。

目前國(guó)內(nèi)外化學(xué)家發(fā)展了多種合成Piribedil藥物分子的方法[4-9]。如利用碳酸鉀催化胡椒基氯和1-(2-嘧啶基)-哌嗪在二甲苯中的烴化反應(yīng)制備Piribedil。該方法需要用到毒性較強(qiáng)的鹵代烴和二甲苯,產(chǎn)率不高,合成廢棄物較多[10]。利用胡椒醛與1-(2-嘧啶基)-哌嗪的還原胺化反應(yīng)需要額外加入還原劑,且分離較為繁瑣[11]。近年來(lái),利用巧妙的“借氫”策略,使用胡椒醇(2)和1-(2-嘧啶基)-哌嗪(3)一步合成Piribedil分子的綠色方法引起人們極大的研究興趣[12]。在“借氫”機(jī)理中,過(guò)渡金屬催化劑攫取胡椒醇的氫生成金屬-負(fù)氫活性物種(借氫步驟),胡椒醇則轉(zhuǎn)化為胡椒醛(4),后者與1-(2-嘧啶基)-哌嗪縮合脫水生成亞胺離子(5),此時(shí)金屬-負(fù)氫活性物種還原亞胺(還氫步驟),最終得到Piribedil分子(1)。該反應(yīng)不需要將胡椒醇轉(zhuǎn)化為毒性較高的氯化物,也不需要額外加入還原劑,唯一的副產(chǎn)物只有水,因此是一個(gè)原子經(jīng)濟(jì)性高的綠色合成方法。

圖1 借氫法合成Piribedil的反應(yīng)機(jī)理示意圖

目前多個(gè)課題組報(bào)道了過(guò)渡金屬催化的借氫法合成Piribedil分子,但令人遺憾的是,多數(shù)報(bào)道均用到了儲(chǔ)量少、價(jià)格貴且毒性強(qiáng)的金屬,如銥和釕等[13],令這種綠色反應(yīng)的效果大打折扣。隨著現(xiàn)代社會(huì)對(duì)于化學(xué)合成的清潔性和綠色性的要求不斷提高,越來(lái)越多的研究人員投入到儲(chǔ)量豐富廉價(jià)易得的金屬催化劑的探索和開(kāi)發(fā)中[14]。本文利用金屬鎳為催化劑,以烷基膦dcpe為配體,以叔戊醇為溶劑,實(shí)現(xiàn)了胡椒醇與1-(2-嘧啶基)-哌嗪的“借氫”法偶聯(lián),一步法高效合成Piribedil分子,對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了探索優(yōu)化,對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行核磁共振和高分辨質(zhì)譜表征。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.3 Piribedil的核磁表征 所得產(chǎn)品的核磁共振譜圖如圖2所示,從譜圖可以看出,合成到的Piribedil純度很高,化學(xué)位移值與文獻(xiàn)報(bào)道一致。

圖2 Piribedil的核磁共振氫譜

高分辨質(zhì)譜數(shù)據(jù)HRMS(ESI):C16H19N4O2[M+H]+理論值

299.1 503,實(shí)測(cè)值299.1 502。

我們一步法合成得到的產(chǎn)品,其熔點(diǎn)、核磁共振波譜和高分辨質(zhì)譜數(shù)據(jù)均與文獻(xiàn)報(bào)道一致,說(shuō)明我們成功得到Piribedil。

2 討論

在Piribedil的合成中,發(fā)現(xiàn)金屬鎳鹽的種類很關(guān)鍵,醋酸鎳、氯化鎳、硫酸鎳等鎳鹽不能催化該反應(yīng),硝酸鎳有60%的產(chǎn)率,三氟甲磺酸鎳的催化效果最好。另外,烷基磷配體dcpe是目前篩選到的最佳配體,使用1,3-雙(環(huán)己基膦)丙烷dcpp時(shí),產(chǎn)率只有50%。該反應(yīng)的溶劑,可以使用叔丁醇、六氟異丙醇、叔戊醇等高沸點(diǎn)、無(wú)活潑CH、無(wú)親核性的溶劑,以叔戊醇效果最佳。本文發(fā)展的借氫策略合成Piribedil,產(chǎn)率高達(dá)90%,純度＞99%,催化劑用量少,步驟簡(jiǎn)單,適合工業(yè)生產(chǎn)。