曾國(guó)祥 黃修仿
大腸癌發(fā)病率不斷增加[1],術(shù)后復(fù)發(fā)率較高,容易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。大腸癌的發(fā)病與體內(nèi)相關(guān)細(xì)胞因子異常表達(dá)和組織上皮間質(zhì)化密切相關(guān)[2]。骨膜蛋白Periostin和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(transforming growth factor-1,TGF-β1)均可通過參與上皮間質(zhì)化調(diào)控腫瘤的發(fā)生發(fā)展[3]。目前,大腸癌的臨床治療以腹腔鏡根治手術(shù)輔助術(shù)后放化療為主,但臨床仍有多數(shù)病人因腹腔鏡根治術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移而死亡。腹腔熱灌注化療聯(lián)合腹腔鏡根治術(shù)能夠殺滅腹腔殘留病灶,抑制術(shù)后復(fù)發(fā)和病灶轉(zhuǎn)移,在降低結(jié)直腸癌病人術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移方面取得了較好的療效。本研究探討腹腔鏡微創(chuàng)根治術(shù)聯(lián)合術(shù)中腹腔熱灌注化療對(duì)老年大腸癌病人血清TGF-β1及Periostin水平的影響。
2013年1月~2015年1月我院收治老年大腸癌病人100例,根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組,每組50例。對(duì)照組男31例,女19例,年齡60~80歲,平均年齡(68.8±3.5)歲,病理分型:腺癌36例,黏液癌14例;腫瘤部位:右半結(jié)腸10例,左半結(jié)腸13例,直腸27例。病理分期:ⅡA期11例,ⅡB期9例,ⅡC期8例,ⅢA期14例, ⅢB期8例。觀察組男33例,女17例,年齡60~79歲,平均年齡(68.2±3.7)歲,病理分型:腺癌35例,黏液癌15例;腫瘤部位:右半結(jié)腸12例,左半結(jié)腸14例,直腸24例,病理分期:ⅡA期10例,ⅡB期8例,ⅡC期9例,ⅢA期13例,ⅢB期 10例。兩組病人性別、年齡、病理分類、腫瘤部位等一般資料比較均無差異(P>0.05)。所有病人均簽署知情同意書,本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn):均符合結(jié)直腸癌診的診斷標(biāo)準(zhǔn),經(jīng)病理組織檢查確診;預(yù)計(jì)生存時(shí)間>6個(gè)月;KPS評(píng)分均≥60分。排除標(biāo)準(zhǔn):既往接受過放療或者化療;肝腎功能不全;血常規(guī)異常;發(fā)生腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移;對(duì)本研究所用藥物存在禁忌證;不能配合本研究。
1.治療方法:對(duì)照組與觀察組均接受大腸癌腹腔鏡微創(chuàng)根治術(shù)治療,術(shù)前不接受任何抗腫瘤治療。觀察組于根治術(shù)結(jié)束前在氣管插管麻醉狀態(tài)下采用廣州寶瑞科技公司的BR-TRG-Ⅱ型熱化療灌注機(jī)進(jìn)行術(shù)中熱灌注化療,灌注液:2 g氟尿嘧啶+0.9%氯化鈉,灌注速度為100~800 mL/min,持時(shí)間為1小時(shí) 灌注液溫度在(44±0.3)℃。所有病例均于術(shù)后3周內(nèi)行第一次化療,按mFOLFOX6方案化療,每2周重復(fù)1次,共化療12次。
2、觀察指標(biāo):(1)臨床療效:記錄兩組病人手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、下床時(shí)間、術(shù)后排氣時(shí)間。所有病例化療前后均行16層螺旋CT檢查。術(shù)后跟蹤隨訪2年,比較兩組病人2年內(nèi)的腫瘤復(fù)發(fā)率及轉(zhuǎn)移率。(2)血清TGF-β1及Periostin水平:治療前及治療3個(gè)月后采集病人外周靜脈血,采用ELISA法測(cè)定治療前及治療3個(gè)月后的血清TGF-β1和Periostin水平。(3)術(shù)后并發(fā)癥:術(shù)后隨訪2年,記錄治療過程中出現(xiàn)的腹瀉、腹腔感染、吻合口漏、腸梗阻、肺部感染、尿路感染、切口感染等并發(fā)癥,統(tǒng)計(jì)是否存在骨髓抑制、肝腎功能損傷、胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)、靜脈炎等化療相關(guān)不良反應(yīng)。
1.兩組病人臨床療效比較見表1、2。兩組病人手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、排氣時(shí)間及下床時(shí)間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。隨訪兩年,兩組均無死亡病例,觀察組2年內(nèi)局部復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率分別為4.0%、4.0%,對(duì)照組分別為16.0%、18.0%,兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。
表4 兩組病人并發(fā)癥比較(例,%)
2.兩組血清TGF-β1及Periostin水平表達(dá)情況比較見表3。結(jié)果表明,治療前,兩組病人血清TGF-β1及Periostin水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);與治療前比較,治療后3個(gè)月兩組病人血清TGF-β1及Periostin水平均下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),觀察組血清TGF-β1及Periostin水平低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。
表1 兩組病人手術(shù)指標(biāo)比較
表2 兩組病人術(shù)后2年預(yù)后比較(例,%)
表3 兩組術(shù)后3個(gè)月血清TGF-β1及Periostin水平比較
3.兩組并發(fā)癥比較:兩組術(shù)后并發(fā)癥主要包括腹瀉、腹腔感染、吻合口漏、腸梗阻、肺部感染、尿路感染、切口感染等,兩組并發(fā)癥發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。
4.兩組不良反應(yīng)比較見表5。術(shù)后不良反應(yīng)主要包括骨髓抑制、肝腎功能損害、胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)、靜脈炎等。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。
單純根治手術(shù)存在微小病灶殘留的風(fēng)險(xiǎn),同時(shí),手術(shù)治療過程中反復(fù)擠壓腫瘤容易導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞脫落,進(jìn)入腹腔,術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)增加。 對(duì)于中晚期腫瘤病人術(shù)中采取腹腔熱灌注化療可降低術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移,提高手術(shù)療效[4]。
表5 兩組病人不良反應(yīng)比較(例,%)
有研究證實(shí),術(shù)中熱灌注化療可緩輕化療的不良反應(yīng)。根治術(shù)切除病灶后進(jìn)行腹腔熱灌注化療,不影響正常手術(shù)的實(shí)施[5]。本研究結(jié)果顯示,兩組病人手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、肛門排氣時(shí)間及下床時(shí)間等手術(shù)近期相關(guān)療效指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但2年隨訪發(fā)現(xiàn),觀察組病人局部復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率低于對(duì)照組,提示觀察組的遠(yuǎn)期療效顯著優(yōu)于對(duì)照組,與鐘育波等[6]報(bào)道相符。腹腔高流速持續(xù)沖洗不僅能排盡脫落游離的腫瘤細(xì)胞,而且提高腹腔組織對(duì)化療藥物的吸收和滲透,有利于藥效的持續(xù)作用,與術(shù)后奧沙利鉑藥物聯(lián)用能夠產(chǎn)生協(xié)同作用,直接作用于腫瘤部位癌細(xì)胞,二者聯(lián)用無交叉耐藥,能夠提高腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性,增強(qiáng)化療的療效。
研究發(fā)現(xiàn),大腸癌癌的發(fā)病及進(jìn)展與有關(guān)腫瘤基因異常表達(dá)和上皮間質(zhì)化密切相關(guān)[7]。Periostin蛋白是重要的細(xì)胞黏附分子,被認(rèn)為是腫瘤的轉(zhuǎn)移候選基因之一,臨床已將其作為腫瘤細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的重要生物標(biāo)志物[8]。TGF-β1是調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和分化,參與胞外基質(zhì)形成的生物因子,也是上皮間質(zhì)化的重要誘因,其主要通過激活TGF-β/Smad信號(hào)通路參與腫瘤細(xì)胞上皮間質(zhì)化,促進(jìn)轉(zhuǎn)移和浸潤(rùn)[9]。監(jiān)測(cè)血清Periostin和TGF-β1,對(duì)于疾病的診斷以及預(yù)后評(píng)估具有重要意義[10]。本研究結(jié)果表明,治療后觀察組Periostin和TGF-β1表達(dá)水平低于對(duì)照組。提示術(shù)中聯(lián)合腹腔熱灌注化療能夠降低大腸癌病人血清Periostin和TGF-β1表達(dá)。腫瘤細(xì)胞在42℃以上會(huì)產(chǎn)生變性壞死,腹腔熱灌注化療采用的化療灌注液能夠直接殺傷腫瘤病灶,對(duì)正常組織無明顯損傷[11];同時(shí),灌注液加入化療藥物能夠增加腫瘤周圍組織對(duì)化療藥物的吸收和滲透,抑制術(shù)后腫瘤細(xì)胞的增殖;此外,通過灌注液的持續(xù)沖洗能夠盡可能減少游離脫落腫瘤細(xì)胞的殘留風(fēng)險(xiǎn)[12]。臨床實(shí)踐表明,Periostin高表達(dá)的病人預(yù)后較差,生活時(shí)間短,生存質(zhì)量較低[13]。采用腹腔熱灌注聯(lián)合化療能夠有效降低因子表達(dá),進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的分裂、生長(zhǎng),防止病情的惡化和轉(zhuǎn)移。
臨床上,化療后短期接受手術(shù)治療的病人,化療會(huì)對(duì)機(jī)體的免疫功能以及正常的新陳代謝產(chǎn)生影響,可能會(huì)影響手術(shù)切口愈合以及切口感染。本研究結(jié)果表明,術(shù)中熱灌注化療并未增加病人的并發(fā)癥及不良反應(yīng),提示腹腔鏡微創(chuàng)根治術(shù)聯(lián)合術(shù)中腹腔熱灌注化療安全性較好,不良反應(yīng)較小。術(shù)中僅1次化療治療周期較短,減少了長(zhǎng)時(shí)間大劑量化療所造成的不良反應(yīng),但對(duì)于術(shù)后中遠(yuǎn)期并發(fā)癥及不良反應(yīng),由于研究的時(shí)限較短,尚缺乏長(zhǎng)期隨訪資料,仍需進(jìn)一步觀察和研究。
綜上所述,老年大腸癌病人進(jìn)行腹腔鏡微創(chuàng)根治術(shù)聯(lián)合術(shù)中腹腔熱灌注化療安全有效,能夠有效降低血清TGF-β1及Periostin的表達(dá),降低病人術(shù)后局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移,遠(yuǎn)期療效較為理想。