曾國(guó)祥 黃修仿

大腸癌發(fā)病率不斷增加[1]，術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，容易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。大腸癌的發(fā)病與體內(nèi)相關(guān)細(xì)胞因子異常表達(dá)和組織上皮間質(zhì)化密切相關(guān)[2]。骨膜蛋白Periostin和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(transforming growth factor-1，TGF-β1)均可通過參與上皮間質(zhì)化調(diào)控腫瘤的發(fā)生發(fā)展[3]。目前，大腸癌的臨床治療以腹腔鏡根治手術(shù)輔助術(shù)后放化療為主，但臨床仍有多數(shù)病人因腹腔鏡根治術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移而死亡。腹腔熱灌注化療聯(lián)合腹腔鏡根治術(shù)能夠殺滅腹腔殘留病灶，抑制術(shù)后復(fù)發(fā)和病灶轉(zhuǎn)移，在降低結(jié)直腸癌病人術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移方面取得了較好的療效。本研究探討腹腔鏡微創(chuàng)根治術(shù)聯(lián)合術(shù)中腹腔熱灌注化療對(duì)老年大腸癌病人血清TGF-β1及Periostin水平的影響。

對(duì)象與方法

一、對(duì)象

2013年1月～2015年1月我院收治老年大腸癌病人100例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組50例。對(duì)照組男31例，女19例，年齡60～80歲，平均年齡(68.8±3.5)歲，病理分型：腺癌36例，黏液癌14例；腫瘤部位：右半結(jié)腸10例，左半結(jié)腸13例，直腸27例。病理分期：ⅡA期11例，ⅡB期9例，ⅡC期8例，ⅢA期14例， ⅢB期8例。觀察組男33例，女17例，年齡60～79歲，平均年齡(68.2±3.7)歲，病理分型：腺癌35例，黏液癌15例；腫瘤部位：右半結(jié)腸12例，左半結(jié)腸14例，直腸24例，病理分期：ⅡA期10例，ⅡB期8例，ⅡC期9例，ⅢA期13例，ⅢB期 10例。兩組病人性別、年齡、病理分類、腫瘤部位等一般資料比較均無差異(P>0.05)。所有病人均簽署知情同意書，本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合結(jié)直腸癌診的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)病理組織檢查確診；預(yù)計(jì)生存時(shí)間>6個(gè)月；KPS評(píng)分均≥60分。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往接受過放療或者化療；肝腎功能不全；血常規(guī)異常；發(fā)生腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移；對(duì)本研究所用藥物存在禁忌證；不能配合本研究。

二、方法

1.治療方法：對(duì)照組與觀察組均接受大腸癌腹腔鏡微創(chuàng)根治術(shù)治療，術(shù)前不接受任何抗腫瘤治療。觀察組于根治術(shù)結(jié)束前在氣管插管麻醉狀態(tài)下采用廣州寶瑞科技公司的BR-TRG-Ⅱ型熱化療灌注機(jī)進(jìn)行術(shù)中熱灌注化療，灌注液：2 g氟尿嘧啶+0.9%氯化鈉，灌注速度為100～800 mL/min，持時(shí)間為1小時(shí) 灌注液溫度在(44±0.3)℃。所有病例均于術(shù)后3周內(nèi)行第一次化療，按mFOLFOX6方案化療，每2周重復(fù)1次，共化療12次。

2、觀察指標(biāo)：(1)臨床療效：記錄兩組病人手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、下床時(shí)間、術(shù)后排氣時(shí)間。所有病例化療前后均行16層螺旋CT檢查。術(shù)后跟蹤隨訪2年，比較兩組病人2年內(nèi)的腫瘤復(fù)發(fā)率及轉(zhuǎn)移率。(2)血清TGF-β1及Periostin水平：治療前及治療3個(gè)月后采集病人外周靜脈血，采用ELISA法測(cè)定治療前及治療3個(gè)月后的血清TGF-β1和Periostin水平。(3)術(shù)后并發(fā)癥：術(shù)后隨訪2年，記錄治療過程中出現(xiàn)的腹瀉、腹腔感染、吻合口漏、腸梗阻、肺部感染、尿路感染、切口感染等并發(fā)癥，統(tǒng)計(jì)是否存在骨髓抑制、肝腎功能損傷、胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)、靜脈炎等化療相關(guān)不良反應(yīng)。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

1.兩組病人臨床療效比較見表1、2。兩組病人手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、排氣時(shí)間及下床時(shí)間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。隨訪兩年，兩組均無死亡病例，觀察組2年內(nèi)局部復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率分別為4.0%、4.0%，對(duì)照組分別為16.0%、18.0%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表4 兩組病人并發(fā)癥比較(例，%)

2.兩組血清TGF-β1及Periostin水平表達(dá)情況比較見表3。結(jié)果表明，治療前，兩組病人血清TGF-β1及Periostin水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與治療前比較，治療后3個(gè)月兩組病人血清TGF-β1及Periostin水平均下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，觀察組血清TGF-β1及Periostin水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 兩組病人手術(shù)指標(biāo)比較

表2 兩組病人術(shù)后2年預(yù)后比較(例，%)

表3 兩組術(shù)后3個(gè)月血清TGF-β1及Periostin水平比較

3.兩組并發(fā)癥比較：兩組術(shù)后并發(fā)癥主要包括腹瀉、腹腔感染、吻合口漏、腸梗阻、肺部感染、尿路感染、切口感染等，兩組并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

4.兩組不良反應(yīng)比較見表5。術(shù)后不良反應(yīng)主要包括骨髓抑制、肝腎功能損害、胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)、靜脈炎等。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

討 論

單純根治手術(shù)存在微小病灶殘留的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)，手術(shù)治療過程中反復(fù)擠壓腫瘤容易導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞脫落，進(jìn)入腹腔，術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)增加。 對(duì)于中晚期腫瘤病人術(shù)中采取腹腔熱灌注化療可降低術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，提高手術(shù)療效[4]。

表5 兩組病人不良反應(yīng)比較(例，%)

有研究證實(shí)，術(shù)中熱灌注化療可緩輕化療的不良反應(yīng)。根治術(shù)切除病灶后進(jìn)行腹腔熱灌注化療，不影響正常手術(shù)的實(shí)施[5]。本研究結(jié)果顯示，兩組病人手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、肛門排氣時(shí)間及下床時(shí)間等手術(shù)近期相關(guān)療效指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但2年隨訪發(fā)現(xiàn)，觀察組病人局部復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率低于對(duì)照組，提示觀察組的遠(yuǎn)期療效顯著優(yōu)于對(duì)照組，與鐘育波等[6]報(bào)道相符。腹腔高流速持續(xù)沖洗不僅能排盡脫落游離的腫瘤細(xì)胞，而且提高腹腔組織對(duì)化療藥物的吸收和滲透，有利于藥效的持續(xù)作用，與術(shù)后奧沙利鉑藥物聯(lián)用能夠產(chǎn)生協(xié)同作用，直接作用于腫瘤部位癌細(xì)胞，二者聯(lián)用無交叉耐藥，能夠提高腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性，增強(qiáng)化療的療效。

研究發(fā)現(xiàn)，大腸癌癌的發(fā)病及進(jìn)展與有關(guān)腫瘤基因異常表達(dá)和上皮間質(zhì)化密切相關(guān)[7]。Periostin蛋白是重要的細(xì)胞黏附分子，被認(rèn)為是腫瘤的轉(zhuǎn)移候選基因之一，臨床已將其作為腫瘤細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的重要生物標(biāo)志物[8]。TGF-β1是調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和分化，參與胞外基質(zhì)形成的生物因子，也是上皮間質(zhì)化的重要誘因，其主要通過激活TGF-β/Smad信號(hào)通路參與腫瘤細(xì)胞上皮間質(zhì)化，促進(jìn)轉(zhuǎn)移和浸潤(rùn)[9]。監(jiān)測(cè)血清Periostin和TGF-β1，對(duì)于疾病的診斷以及預(yù)后評(píng)估具有重要意義[10]。本研究結(jié)果表明，治療后觀察組Periostin和TGF-β1表達(dá)水平低于對(duì)照組。提示術(shù)中聯(lián)合腹腔熱灌注化療能夠降低大腸癌病人血清Periostin和TGF-β1表達(dá)。腫瘤細(xì)胞在42℃以上會(huì)產(chǎn)生變性壞死，腹腔熱灌注化療采用的化療灌注液能夠直接殺傷腫瘤病灶，對(duì)正常組織無明顯損傷[11]；同時(shí)，灌注液加入化療藥物能夠增加腫瘤周圍組織對(duì)化療藥物的吸收和滲透，抑制術(shù)后腫瘤細(xì)胞的增殖；此外，通過灌注液的持續(xù)沖洗能夠盡可能減少游離脫落腫瘤細(xì)胞的殘留風(fēng)險(xiǎn)[12]。臨床實(shí)踐表明，Periostin高表達(dá)的病人預(yù)后較差，生活時(shí)間短，生存質(zhì)量較低[13]。采用腹腔熱灌注聯(lián)合化療能夠有效降低因子表達(dá)，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的分裂、生長(zhǎng)，防止病情的惡化和轉(zhuǎn)移。

臨床上，化療后短期接受手術(shù)治療的病人，化療會(huì)對(duì)機(jī)體的免疫功能以及正常的新陳代謝產(chǎn)生影響，可能會(huì)影響手術(shù)切口愈合以及切口感染。本研究結(jié)果表明，術(shù)中熱灌注化療并未增加病人的并發(fā)癥及不良反應(yīng)，提示腹腔鏡微創(chuàng)根治術(shù)聯(lián)合術(shù)中腹腔熱灌注化療安全性較好，不良反應(yīng)較小。術(shù)中僅1次化療治療周期較短，減少了長(zhǎng)時(shí)間大劑量化療所造成的不良反應(yīng)，但對(duì)于術(shù)后中遠(yuǎn)期并發(fā)癥及不良反應(yīng)，由于研究的時(shí)限較短，尚缺乏長(zhǎng)期隨訪資料，仍需進(jìn)一步觀察和研究。

綜上所述，老年大腸癌病人進(jìn)行腹腔鏡微創(chuàng)根治術(shù)聯(lián)合術(shù)中腹腔熱灌注化療安全有效，能夠有效降低血清TGF-β1及Periostin的表達(dá)，降低病人術(shù)后局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，遠(yuǎn)期療效較為理想。