張玲 郭華雄 龔平 周家杰 劉修恒 沈昊

囊性腎瘤(cystic nephroma，CN)又名多房囊性腎瘤(multilocular cystic nephroma，MCN)、多房性腎囊腫(multilocular cyst of kidney，MCK)，是一種罕見、非遺傳性腎臟良性囊性腫瘤。隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，尤其是B超檢查的普及，CN的檢出率明顯提高。該腫瘤與其他腎臟囊性病變在臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查及腫瘤生物學(xué)行為上均存在相似之處，鑒別診斷存在一定的困難。我們對6例CN病人的臨床和隨訪資料進(jìn)行回顧性分析。

對象與方法

一、對象

收集我院及武漢大學(xué)人民醫(yī)院2000年1月1日～2019年3月30日期間，由病理科確診的6例CN病人的手術(shù)切除標(biāo)本和臨床資料，將其中病歷資料完整、蠟塊保存較好的病例重新切片及免疫組化染色。全部切片均由兩位副主任醫(yī)師以上職稱的病理醫(yī)師閱讀，根據(jù)WHO泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤病理學(xué)分類(2016年)中的CN診斷標(biāo)準(zhǔn)再次復(fù)診。6例CN病人的基本情況見表1。

二、方法

1.影像學(xué)檢查：CT檢查設(shè)備為64層螺旋CT掃描儀，掃描范圍自膈頂至臍水平。強化程度判斷：選區(qū)動脈期CT值-選區(qū)平掃CT值，增強后絕對值>10 Hu認(rèn)為有強化，10～30 Hu為輕度強化，30～50 Hu為中度強化，>50 Hu為明顯強化[1]。所有影像學(xué)資料由兩名副主任醫(yī)師以上職稱放射科醫(yī)師重復(fù)審閱。

表1 6例CN患者的基本情況

A.CT平掃；B.動脈期；C.靜脈期

圖1CN的典型CT表現(xiàn)

2.免疫組織化學(xué)法檢測：所有標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)石蠟包埋，4 um厚切片，HE染色光鏡觀察。免疫組化步驟采用EnVision兩步法，所用一抗包括：CK-pan、CK-7、CD-10、ER、PR、SMA、Vimentin、Inhibin 、Desmin(均購自GeneTex公司)，切片經(jīng)Roche全自動免疫組化染色機進(jìn)行免疫組化染色。其中CD-10陽性定位于間質(zhì)細(xì)胞的胞膜，CK-pan和CK-7陽性定位于上皮細(xì)胞的胞質(zhì)， SMA陽性定位于間質(zhì)細(xì)胞的胞質(zhì)；Vimentin陽性定位于間質(zhì)或上皮細(xì)胞的胞質(zhì)； ER、PR陽性定位于間質(zhì)細(xì)胞的胞核；Inhibin定位于間質(zhì)細(xì)胞的胞質(zhì)；Desmin陽性定位于間質(zhì)細(xì)胞的胞質(zhì)。

3.治療方法：6例CN病人手術(shù)均獲成功，無圍手術(shù)期并發(fā)癥。

4.隨訪方式：全部病人采用門診隨訪和(或)電話隨訪，自手術(shù)之日起開始計算無病生存期。隨訪截止時間是2019年3月30日，隨訪率為100%，隨訪項目包括手術(shù)后的相關(guān)并發(fā)癥、腎功能、雙腎CT。

5.觀察指標(biāo)：觀察CN的CT影像特征，根據(jù)腫瘤的增強CT表現(xiàn)，采用Bosniak分級標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分級[2]。觀察CN的病理形態(tài)學(xué)特征、免疫表型結(jié)果及隨訪情況。

結(jié) 果

1.CT影像學(xué)特征：CT平掃均表現(xiàn)為突出于腎輪廓之外的多房囊性占位伴囊內(nèi)多發(fā)分隔，邊界清楚，呈膨脹性生長(圖1A)，病灶CT值在10～38 HU之間，囊腔內(nèi)表現(xiàn)為均勻的液性密度。1例囊壁或分隔可見線狀或點狀鈣化，5例未見鈣化灶。CT增強可見囊性占位性病灶內(nèi)有多條分隔，且分隔交叉分布，呈輕度到中度強化，囊腔無強化(圖1B)，囊壁或分隔輕度強化5例，中度強化1例，囊壁或分隔光滑、厚薄均勻，厚度在0.1～0.5 cm之間，無明顯增厚，1例病人的囊壁或分隔上可見實質(zhì)性強化軟組織，Bosniak分級Ⅲ級5例，Ⅳ級1例。靜脈期可見強化減退，囊壁及分隔分界清晰，囊腔無強化，鄰近腎盂、腎盞受壓變形(圖1C)。

2.病理形態(tài)學(xué)特征：腫瘤切面呈多房囊性結(jié)構(gòu)，直徑4.4～11.7 cm，平均(7.07±2.58) cm，其中4例直徑<7 cm，2例直徑≥7 cm。腫瘤質(zhì)地堅韌，形態(tài)呈圓形或卵圓形，未侵犯腎周筋膜，邊緣光滑5例，不光滑1例。腫瘤均有完整的纖維包膜，與正常腎實質(zhì)界限清楚，腫瘤在腎被膜下延伸，在局部凸入腎盂或腎竇，或自腎皮質(zhì)向外膨出。腫瘤完全由囊腔及其分隔組成，表現(xiàn)為許多不相通的、間隔的、大小不等的充滿液體的囊腔，囊腔內(nèi)壁及分隔較光滑，且不與腎盂相通，囊壁較薄呈半透明狀，囊腔分隔薄者如紙，厚者僅為1～5 mm，且厚薄均勻，囊內(nèi)液體為無色或淡黃色的漿液性液體，未見血性液體，囊腔及分隔上無實體和壞死區(qū)(圖2A)。

顯微鏡下可見腫瘤由上皮和間質(zhì)成分組成，囊壁內(nèi)面由單層扁平、柱狀、矮立方形或鞋釘狀腎小管上皮細(xì)胞覆蓋，細(xì)胞漿呈嗜酸性或透明，無核分裂像及壞死。囊腔間分隔內(nèi)的間質(zhì)是該病獨特的細(xì)胞特征，分隔為少細(xì)胞的纖維結(jié)締組織，含排列不規(guī)則的小血管和少量平滑肌組織，間質(zhì)的組織結(jié)構(gòu)形態(tài)呈平滑肌樣間質(zhì)，部分區(qū)域類似于卵巢樣間質(zhì)。間質(zhì)內(nèi)以束狀或片狀排列的梭形細(xì)胞為特征，無異形細(xì)胞，所有腫瘤標(biāo)本均未見原始胚芽、骨骼肌和透明的上皮細(xì)胞(圖2B)。

A.CN大體觀；B.CN鏡下見(HE染色，100×)

3.免疫表型特征：CN的上皮細(xì)胞胞質(zhì)高表達(dá)CK-pan(6/6，圖3A)和CK-7(6/6)，間質(zhì)細(xì)胞胞質(zhì)高表達(dá)SMA(6/6)和Desmin(6/6)，部分間質(zhì)細(xì)胞胞膜表達(dá)CD-10(2/6)，部分間質(zhì)細(xì)胞胞質(zhì)表達(dá)Inhibin(2/6)，間質(zhì)細(xì)胞胞核高表達(dá)ER(6/6，圖3B)和PR(5/6)，上皮和間質(zhì)細(xì)胞胞質(zhì)高表達(dá)Vimentin(6/6)。

A.CN CK-pan表達(dá)陽性；B.CN ER表達(dá)陽性

4.隨訪結(jié)果：6例病人術(shù)后均獲隨訪，隨訪時間1～231個月，中位時間58個月，術(shù)后均未行放、化療或生物免疫治療，平均末次血清肌酐(102.7±44.7)umol/L，其中2例病人術(shù)后出現(xiàn)輕度腎功能不全，血清肌酐分別為158 umol/L和162 umol/L。至隨訪終止時間沒有病人發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移、失訪或死亡事件。

討 論

CN是一種由上皮和間質(zhì)成分構(gòu)成、缺乏實性成分的腎臟良性腫瘤。傳統(tǒng)意義上的CN包括兩種類型：兒童型和成人型，根據(jù)WHO泌尿系統(tǒng)腫瘤分類(2016年)第四版泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤的定義和分類，將成人型CN歸入MEST(Mixed Epithelial and Stromal Tumor)譜系之中[3]。兒童型CN是一類具有特異性DICER1基因突變的腫瘤類型[4]，是一種完全分化形式的兒童腎母細(xì)胞瘤，歸入腎母細(xì)胞的相關(guān)腫瘤范疇內(nèi)，自此，將成人型CN統(tǒng)一命名為CN[3]。

在流行病學(xué)與病因?qū)W方面，該病多見于30歲以后，男女比例約1∶8，主要發(fā)生于圍絕經(jīng)期的女性，尤其是有長期外源性女性激素替代治療史、婦科手術(shù)史及肥胖的病人，該病發(fā)生機制可能與體內(nèi)性激素紊亂有關(guān)，性激素的代謝異?？梢鹉I小管間葉細(xì)胞表型改變，在與腎小管上皮細(xì)胞相互作用下導(dǎo)致該病的發(fā)生[5]。本研究中絕大部分病人為絕經(jīng)期前后的女性，2例因輸卵管妊娠行單側(cè)輸卵管部分切除術(shù)，2例長期口服避孕藥，1例有卵巢囊腫病史，1例有月經(jīng)過多病史，符合該病的流行病學(xué)特征。

在臨床及影像學(xué)表現(xiàn)方面，CN的臨床癥狀和體征缺乏特異性，當(dāng)腫瘤體積較小時，可無任何臨床癥狀，因體檢而被發(fā)現(xiàn)，當(dāng)腫瘤體積較大時，主要表現(xiàn)為因腎內(nèi)囊性占位導(dǎo)致尿路梗阻、擠壓腎包膜或腫瘤穿破進(jìn)入集合系統(tǒng)而引起的腎區(qū)疼痛、尿路感染、腹部腫塊或血尿等癥狀，患側(cè)腎區(qū)有或無叩擊痛。由于CN的影像學(xué)表現(xiàn)不具有特異性，與其他腎臟囊性疾病難以鑒別，僅依據(jù)影像學(xué)明確診斷CN具有相當(dāng)?shù)碾y度。本組6例病人雖然結(jié)合了超聲、CT等檢查，術(shù)前絕大多數(shù)病人仍難以與其他腎臟囊性疾病相鑒別，甚至個別病人術(shù)前診斷為惡性腫瘤可能性大，向腎臟集合系統(tǒng)侵犯可能。

在病理特征方面，有文獻(xiàn)報道CN通常無包膜[6]，但在我們的研究中，發(fā)現(xiàn)所有腫瘤均有完整的包膜，符合良性腫瘤的形態(tài)學(xué)特征，與向華等學(xué)者報道是一致的[5，7]。光學(xué)顯微鏡下可見CN由上皮和間質(zhì)成分組成，囊壁內(nèi)面由單層扁平、柱狀、矮立方形或鞋釘狀腎小管上皮細(xì)胞覆蓋，細(xì)胞漿呈嗜酸性或透明，無核分裂象及壞死。間質(zhì)內(nèi)以束狀或片狀排列的梭形細(xì)胞為特征，無異形細(xì)胞。CN的上皮成分廣泛表達(dá)CK-pan、CK-7和Vimentin，間質(zhì)成分可不同程度的表達(dá)ER、PR、CD-10、Vimentin、Desmin、SMA和Inhibin，特別是ER和PR表達(dá)陽性，提示體內(nèi)性激素水平紊亂可能為本病的病因。但是在不同文獻(xiàn)中，關(guān)于Inhibin的表達(dá)情況存在較大差異，Li[5]等分析了12例成人型CN的免疫標(biāo)記特征，發(fā)現(xiàn)83%成人型CN至少局灶表達(dá)Inhibin，58% 的成人型CN富于細(xì)胞的間質(zhì)中會出現(xiàn)波浪狀/繩索狀膠原，但是在Caliò[8]的研究中，對53例成人型CN的免疫表現(xiàn)特征進(jìn)行了全面分析后發(fā)現(xiàn)，所有腫瘤均不表達(dá)Inhibin。此外，謝晶等[9]的研究中也報道CN未發(fā)現(xiàn)Inhibin的表達(dá)，而本研究的6例CN病人只有2例Inhibin表達(dá)陽性，可能的原因在于CN為罕見病，不同研究中納入的病例數(shù)均較少，導(dǎo)致不同研究報道中Inhibin的表達(dá)情況存在較大差異，故Inhibin的準(zhǔn)確表達(dá)分布情況仍需大樣本量的研究或Meta分析進(jìn)一步驗證。

在鑒別診斷方面，CN主要需與低度惡性潛能的多房囊性腎腫瘤(multilocular cystic renal neoplasm of low malignant potential，MCRNLMP)相鑒別，MCRNLMP是一種罕見的腎細(xì)胞癌，以往診斷名稱使用多房囊性腎細(xì)胞癌(multilocular cystic renal cell tumours，MCRCC)， WHO泌尿系統(tǒng)腫瘤分類(2016年)將其重新命名為MCRNLMP[3]。該腫瘤是一種完全由囊腔構(gòu)成的腎臟腫瘤，與腎臟透明細(xì)胞癌相比，該腫瘤缺少實性成分。MCRNLMP的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查及腫瘤生物學(xué)行為均與CN相似，目前還沒有可靠的影像學(xué)檢查能夠把此病與NC相鑒別，確診該病依靠病理學(xué)檢查，CN囊壁內(nèi)襯為成熟的單層腎小管上皮細(xì)胞，無胞質(zhì)透明的腫瘤細(xì)胞，分隔內(nèi)有間質(zhì)成分，而MCRNLMP的囊壁內(nèi)襯為單層、胞質(zhì)透明的低分級腫瘤細(xì)胞(WHO/ISUP核分級為1級或者2級)，分隔內(nèi)至多包含呈灶狀分布的、無膨脹性生長的胞質(zhì)透明的腫瘤細(xì)胞簇。在免疫表型特征方面，與腎細(xì)胞癌類似，一致性的表達(dá)PAX-8、碳酸酐酶IX(CAIX)、腎細(xì)胞癌(RCC)標(biāo)記物和EMA，可不同程度的表達(dá)PAX-2、CK-7、CD-10和波形蛋白(Vimentin)[10]。

在治療方面，本研究采取在保證腫瘤完整切除的前提下，盡可能選擇保留腎單位手術(shù)，其中2例病人因腫瘤體積過大，殘留腎實質(zhì)很少而行腎切除，其余4例病例腫瘤局限于腎臟一極，行保留腎單位手術(shù)。結(jié)合既往文獻(xiàn)報道，CN可能合并惡性腫瘤組織[11]，且絕大多數(shù)CN體積較大，術(shù)中單純?nèi)⌒K組織行快速冰凍切片檢查，存在漏診的風(fēng)險，如果合并惡性腫瘤成分，會導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞術(shù)野播散，應(yīng)當(dāng)廣泛取材予以證實或排除。因此，我們認(rèn)為術(shù)中快速冰凍切片檢查在該病的手術(shù)治療過程中臨床意義有限，風(fēng)險大于受益，不推薦此項檢查。

在預(yù)后方面，該病預(yù)后良好，本研究中所有病人術(shù)后無復(fù)發(fā)或惡變。但是有CN病人行腎部分切除術(shù)后局部復(fù)發(fā)的報道，復(fù)發(fā)的原因尚不明確[12]。也有個別病例報道CN可同時伴發(fā)腎細(xì)胞癌，該類病人預(yù)后較差[11]。因此術(shù)后仍需定期復(fù)查、隨訪，具體隨訪項目和隨訪時限目前國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)尚不統(tǒng)一，可結(jié)合當(dāng)?shù)蒯t(yī)療條件和根據(jù)病人具體情況進(jìn)行安排。

綜上所述，CN是一種罕見的良性腎臟腫瘤，其影像學(xué)表現(xiàn)與囊性成分為主的其他腎臟囊性病變相近，難以僅憑病史及影像學(xué)檢查鑒別，但有性激素紊亂病史的圍絕經(jīng)期女性病人是CN的診斷線索，明確診斷仍依賴于組織病理學(xué)及免疫組化檢查，治療方案應(yīng)根據(jù)腫瘤體積、位置、患側(cè)及對側(cè)腎功能等綜合選擇具體手術(shù)方式，在盡量保存正常腎單位的前提下，手術(shù)完整切除腫瘤是推薦的手術(shù)方法，CN雖然是良性腫瘤，預(yù)后好，但是仍有復(fù)發(fā)和伴隨其他惡性腫瘤的可能，術(shù)后建議定期隨訪。