羅飛亞 蘇 哲

(中國(guó)食品藥品檢定研究院)

化妝品安全性評(píng)價(jià)在保障化妝品質(zhì)量和消費(fèi)者使用安全方面具有重要的意義。隨著3R理念的發(fā)展與科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，越來(lái)越多的替代方法經(jīng)過(guò)驗(yàn)證后被應(yīng)用到化妝品局部毒性的預(yù)測(cè)中。我國(guó)正努力推進(jìn)化妝品安全評(píng)價(jià)中替代方法的研究、驗(yàn)證、技術(shù)轉(zhuǎn)化及法規(guī)采納工作。中國(guó)食品藥品檢定研究院(NIFDC)作為國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)的技術(shù)支撐單位，擔(dān)負(fù)著開(kāi)展化妝品替代驗(yàn)證/轉(zhuǎn)化及研究的責(zé)任。通過(guò)驗(yàn)證/轉(zhuǎn)化的替代方法，將公開(kāi)征求意見(jiàn)，之后將通過(guò)中檢院提交給化妝品標(biāo)準(zhǔn)專(zhuān)家委員會(huì)審評(píng)。通過(guò)化妝品標(biāo)準(zhǔn)專(zhuān)家委員會(huì)的工作程序后，可被納入《化妝品安全技術(shù)規(guī)范(STSC)》中作為毒理學(xué)檢驗(yàn)方法，并由國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布。本文梳理了國(guó)際上安全評(píng)估的替代方法的現(xiàn)狀，并對(duì)中國(guó)化妝品安全性評(píng)價(jià)政策進(jìn)行了介紹。

1959年，英國(guó)科學(xué)家首次提出了科學(xué)研究中動(dòng)物福利與動(dòng)物保護(hù)的3R原則(即減少、優(yōu)化與替代)(RussellandBurch,1959)。隨著科學(xué)技術(shù)的持續(xù)發(fā)展，人們已將細(xì)胞及分子技術(shù)逐步引入到毒理學(xué)研究之中。隨著新的體外技術(shù)如體外重建組織器官、計(jì)算毒理學(xué)及其他檢驗(yàn)方法的研發(fā)，體外技術(shù)逐漸替代了傳統(tǒng)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。近年來(lái)非動(dòng)物檢測(cè)方法的需求越來(lái)越大，特別是在化妝品安全性評(píng)價(jià)方面。除了科學(xué)及動(dòng)物福利方面的考慮，在監(jiān)管層面替代方法也具有重要意義。

隨著歐盟及其他一些國(guó)家在化妝品領(lǐng)域中施行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)禁令，使用非動(dòng)物檢測(cè)手段開(kāi)展化妝品的安全風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估已成為全世界的目標(biāo)。替代方法的研發(fā)需考慮到準(zhǔn)確性、敏感性、經(jīng)濟(jì)性等多種優(yōu)勢(shì)，如何遵循3R原則是首先需要考慮的最重要的問(wèn)題。

本文從如下機(jī)構(gòu)的官方網(wǎng)站收集整理了化妝品相關(guān)的替代方法驗(yàn)證情況并匯總于表1中：包括美國(guó)替代方法驗(yàn)證機(jī)構(gòu)間協(xié)調(diào)委員會(huì)(ICCVAM)、動(dòng)物替代試驗(yàn)歐盟聯(lián)合參考實(shí)驗(yàn)室(EURL-ECVAM)、日本替代方法驗(yàn)證中心(JaCVAM)、韓國(guó)替代方法驗(yàn)證中心(KoCVAM)和經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織(OECD)化學(xué)品安全評(píng)估指南。表1還同時(shí)列出了已納入我國(guó)《化妝品安全技術(shù)規(guī)范》的替代方法?！痘瘖y品安全技術(shù)規(guī)范》的毒理學(xué)檢測(cè)方法中本身包含3種體外方法，2016年后，又新增6個(gè)替代方法。這些方法涵蓋了皮膚刺激/腐蝕性、眼刺激/腐蝕性、皮膚致敏性、光毒性和遺傳毒性，這些都是化妝品安全評(píng)價(jià)中最基本最重要的毒理學(xué)終點(diǎn)。

1 中國(guó)化妝品監(jiān)管框架

早在1989年，國(guó)務(wù)院頒布了《化妝品衛(wèi)生監(jiān)督條例》，標(biāo)志著化妝品的監(jiān)督管理進(jìn)入了我國(guó)法律體系。2008年，化妝品的監(jiān)管職能從原衛(wèi)生部轉(zhuǎn)移到了原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)。

表1化妝品主要替代方法的現(xiàn)狀

經(jīng)過(guò)了一系列機(jī)構(gòu)改革(2013年，原國(guó)家食藥局進(jìn)一步成為原國(guó)家食藥總局)和多項(xiàng)化妝品法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的制修訂，現(xiàn)在化妝品的監(jiān)管工作由國(guó)家藥品監(jiān)督管理局負(fù)責(zé)。原國(guó)家食藥總局修訂的化妝品監(jiān)督管理?xiàng)l例于2015年第一次公開(kāi)征求意見(jiàn)，并列入2019年度立法計(jì)劃。

2010年，原國(guó)家食品藥品監(jiān)管局將安全風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估概念引入到化妝品內(nèi)可能存在的安全風(fēng)險(xiǎn)物質(zhì)的管理之中，標(biāo)志著安全風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估成為我國(guó)化妝品監(jiān)管的科學(xué)方法之一。2013年，原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《關(guān)于調(diào)整化妝品注冊(cè)備案管理有關(guān)事宜的通告》，明確指出，國(guó)產(chǎn)非特殊用途化妝品“風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果能夠充分確認(rèn)產(chǎn)品安全性的，可免予產(chǎn)品的相關(guān)毒理學(xué)試驗(yàn)。”這極大促進(jìn)了既能確?；瘖y品安全又能減少毒理學(xué)檢測(cè)的安全風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法的使用。2015年，原國(guó)家食品藥品監(jiān)管總局發(fā)布了《化妝品安全風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估指南》(征求意見(jiàn)稿)，對(duì)化妝品安全風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工作給予監(jiān)管和指導(dǎo)。2016年，3T3NRU光毒性檢測(cè)方法被納入《化妝品安全技術(shù)規(guī)范》中，這一里程碑式的事件標(biāo)志著動(dòng)物替代方法正式進(jìn)入了我國(guó)的化妝品標(biāo)準(zhǔn)體系中。

2 替代方法研發(fā)中的挑戰(zhàn)與問(wèn)題

隨著全球越來(lái)越多的體外檢測(cè)方法得到官方機(jī)構(gòu)的驗(yàn)證和認(rèn)可，我國(guó)也逐步推進(jìn)替代方法的研究和驗(yàn)證。在遵循3R原則的基礎(chǔ)上，我國(guó)鼓勵(lì)替代方法在化妝品安全評(píng)價(jià)中的研究和應(yīng)用。但我們?cè)谔娲椒ǖ难邪l(fā)方面，仍然面對(duì)著很多挑戰(zhàn)和問(wèn)題。

OECD安全評(píng)估指南中的替代方法，是針對(duì)單一化學(xué)物質(zhì)及具有明確組分濃度的混合物進(jìn)行檢測(cè)而設(shè)計(jì)的。據(jù)作者粗略估計(jì)，我國(guó)《化妝品已使用原料目錄》中的8783種原料之中，有三分之一是組分和濃度不確定的動(dòng)植物提取物。此類(lèi)原料較為復(fù)雜，而化妝品成品往往是幾十種原料的復(fù)雜混合物。成品的物理形態(tài)、特性和顏色都可能會(huì)影響替代方法的檢測(cè)結(jié)果。

鑒于中國(guó)對(duì)化妝品成品的檢驗(yàn)要求以及中國(guó)化妝品原料組分的獨(dú)有特征，需要對(duì)替代方法進(jìn)行進(jìn)一步研發(fā)和改良，并進(jìn)行驗(yàn)證，不可簡(jiǎn)單地加以翻譯采用。

另外，某些替代方法所需的特殊細(xì)胞系、組織模型和儀器設(shè)備的進(jìn)口也面臨一些問(wèn)題。例如，經(jīng)OECD驗(yàn)證的重組人類(lèi)皮膚、角膜模型目前僅可由海外供貨商生產(chǎn)，長(zhǎng)途運(yùn)往我國(guó)之后無(wú)法保持其生物活性。目前，牛角膜滲透性通透性檢測(cè)方法(BCOP)的檢測(cè)儀器在我國(guó)僅有一家代理商供貨，價(jià)格高得令人望而卻步。此外，部分用于皮膚致敏性體外檢測(cè)的細(xì)胞系還沒(méi)有正式引進(jìn)到中國(guó)(有時(shí)是因?yàn)橹袊?guó)不是OECD成員國(guó)，采購(gòu)細(xì)胞系時(shí)遇到障礙)，某些致敏性檢測(cè)方法涉及專(zhuān)利性，檢測(cè)服務(wù)不對(duì)外開(kāi)放。上述所有因素都減緩并影響了替代試驗(yàn)的推廣和認(rèn)可，某些情況更與方法研發(fā)者的意愿背道而馳(研發(fā)者希望推廣方法)。

3 替代方法的發(fā)展

國(guó)家藥監(jiān)局已經(jīng)組織開(kāi)展了多個(gè)驗(yàn)證項(xiàng)目，以驗(yàn)證眼刺激/腐蝕性、皮膚刺激/腐蝕性、皮膚致敏性、光毒性和遺傳毒性的替代方法。3T3NRU光毒性和TER皮膚腐蝕性試驗(yàn)這兩項(xiàng)檢驗(yàn)均是針對(duì)化妝品原料檢測(cè)，現(xiàn)已被納入技術(shù)規(guī)范。我國(guó)將繼續(xù)深入研究適合我國(guó)化妝品特點(diǎn)和化妝品行業(yè)需求的相關(guān)替代方法。中檢院每年在其官方網(wǎng)站上面向社會(huì)公開(kāi)征集《化妝品安全技術(shù)規(guī)范》制修訂的建議(通常在年中發(fā)布通知)。

我國(guó)始終堅(jiān)持遵循3R原則，積極推進(jìn)化妝品安全風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的應(yīng)用。來(lái)自注冊(cè)檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)、科研院所、第三方檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)和行業(yè)的諸多利益相關(guān)方，均在實(shí)驗(yàn)室內(nèi)積極建立替代檢測(cè)方法。化妝品安全性評(píng)價(jià)是建立在強(qiáng)有力的技術(shù)支持和先進(jìn)的產(chǎn)業(yè)發(fā)展基礎(chǔ)之上的。我國(guó)化妝品行業(yè)以中小企業(yè)(SME)為主，技術(shù)和經(jīng)濟(jì)能力相對(duì)薄弱。為幫助推廣和應(yīng)用關(guān)于替代方法和3R原則的知識(shí)，中檢院自2013年起每年與美國(guó)體外科學(xué)研究院(IIVS)聯(lián)合舉辦一期體外檢驗(yàn)技術(shù)的操作培訓(xùn)。中檢院也多次組織有關(guān)化妝品動(dòng)物替代方法的國(guó)際研討會(huì)。

盡管面臨許多挑戰(zhàn)，我國(guó)化妝品監(jiān)管部門(mén)在改進(jìn)和餞行化妝品安全風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和應(yīng)用替代檢驗(yàn)方法方面仍然取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步。目前，中檢院已成立了專(zhuān)門(mén)的化妝品替代工作組，負(fù)責(zé)研究及驗(yàn)證化妝品替代檢驗(yàn)方法，該工作組的職能類(lèi)似于國(guó)際上的“替代方法驗(yàn)證中心”(CVAM)，工作組聚焦在化妝品領(lǐng)域的研究和應(yīng)用。相信工作組在化妝品安全性評(píng)價(jià)中，能從科學(xué)、法規(guī)認(rèn)可和行業(yè)需求等多個(gè)角度起到促進(jìn)和推動(dòng)發(fā)展的作用。

參考文獻(xiàn)(略)