郭凱 朱斌 汪豐

摘 要 PD-1抑制劑的廣泛臨床使用在改善腫瘤治療效果的同時，其日漸增多的嚴重免疫相關不良反應也值得關注。本文對1例國產(chǎn)PD-1抑制劑（信迪利單抗）在肺癌患者治療兩周期后出現(xiàn)全身酸痛，伴胸悶、氣促的案例進行了討論分析。該患者考慮為PD-1抑制劑治療后引起免疫相關性肌炎累及心肌、橫紋肌溶解伴重癥肌無力的重疊綜合征。予以激素沖擊聯(lián)合免疫球蛋白抗炎治療、溴吡斯的明對癥治療，期間行血漿置換治療，患者治療結果好轉。因此，及時、足量的糖皮質激素，聯(lián)合免疫球蛋白以及溴吡斯的明可以用于PD-1抑制劑引起的免疫相關性多發(fā)肌炎伴重癥肌無力的治療。

關鍵詞 PD-1抑制劑 肌炎/心肌炎 重癥肌無力 信迪利單抗 不良反應

中圖分類號：R979.19； R969.3 文獻標志碼：C 文章編號：1006-1533（2020）03-0056-04

A case report of myositis and myasthenia gravis induced by PD-1 inhibitors treatment

GUO Kai*， ZHU Bin， WANG Feng**

（Department of Pharmacy， Shanghai Cancer Center， Fudan University； Department of Oncology， Shanghai Medical College， Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT The clinical widespread use of PD-1 inhibitors not only improves the therapeutic effect of tumors， but also its increasing number of serious immune-related adverse reactions is also worthy of attention. Some severe， potentially lifethreatening adverse reactions such as systemic soreness with chest tightness， shortness of breath and discomfort and ECG changes， rise of creatine kinase and myocardial markers occurred in a non-small cell lung cancer treated with home-made sintilimab for two treatment courses were analyzed. This patient was considered to be immune-related myositis involving myocardium and rhabdomyolysis with myasthenia gravis （MG） overlap syndrome caused by PD-1 inhibitor treatment and was treated with steroid， immunoglobulin and symptomatic treatment of pyridostigmine and meanwhile plasma exchange was performed. The patients condition was improved after treatment. Therefore， the occurrence of severe immune-related adverse reactions should be alerted when PD-1 inhibitors need to be used. Timely and sufficient glucocorticoids combined with immunoglobulins and pyridostigmine should be used for the treatment of immune-related polymyositis with myasthenia gravis caused by PD-1 inhibitor therapy.

KEY WORDS PD-1 inhibitors； myositis/myocarditis； myasthenia gravis； sintilimab； adverse events

近年來，免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors， ICIs）的臨床應用顯示出了巨大的優(yōu)勢和發(fā)展?jié)摿?，對于腫瘤免疫治療具有重大意義。程序性死亡受體-1（programmed cell death protein-1， PD-1）是重要的免疫檢查點之一[1]。PD-1抑制劑能夠特異性結合T細胞表面的PD-1分子，從而阻斷導致腫瘤免疫耐受的PD-1/程序性死亡受體配體-1（programmed death ligand-1， PDL1）通路、重新激活免疫細胞的抗腫瘤活性，達到治療腫瘤的目的。目前，國內(nèi)上市的PD-1抑制劑有納武利尤單抗（歐狄沃）、帕博利珠單抗（可瑞達），以及國產(chǎn)特瑞普利單抗（拓益）、信迪利單抗（達伯舒）和卡瑞利珠單抗（艾立妥）。

ICIs在改善腫瘤治療效果的同時也產(chǎn)生了許多免疫相關不良反應（immune-related adverse events， irAEs）[2]。一些威脅生命的免疫相關不良事件，包括心肌炎、心力衰竭，橫紋肌溶解、繼發(fā)呼吸困難肌炎以及致死性重癥肌無力（myasthenia gravis， MG）的病例在PD-1抑制劑治療中有報道[3-6]。因此，在使用ICIs的同時要警惕這些嚴重的免疫相關不良反應的發(fā)生。本文報道1例使用國產(chǎn)PD-1抑制劑信迪利單抗注射液用于肺癌術后復發(fā)治療而誘發(fā)肌炎伴MG經(jīng)治好轉的案例，希望為臨床相關不良反應的防治提供參考。

1 病史摘要

患者，男性，67歲，身高179 cm，體重75 kg。2017年10月無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽、咯血。胸部CT提示左肺占位。左肺經(jīng)皮肺穿刺活檢組織病理提示腺癌。分子生物學檢測示：①約20%腫瘤細胞中MET基因狀態(tài)（+），有擴增。②約80%腫瘤細胞中MET基因狀態(tài)（-），無擴增。③PD-L122C3（約50%腫瘤細胞+）。確診后行2次AP方案（培美曲塞+卡鉑）化療，化療后出現(xiàn)少許皮疹，無其他明顯不良反應。后行胸部放療Dt：54 Gy/27 f。一年后復查胸部CT提示病情進展。遂調整治療方案，分別于2019年3月和2019年4月給予信迪利單抗免疫治療2個周期。第2周期用藥后1周，患者出現(xiàn)全身酸痛，伴有胸悶、氣促不適。胸部X線示：左肺上葉癌術后改變，兩肺散在纖維灶；左肺下葉占位較前片明顯縮小，右肺散在結節(jié)灶，較老片右肺下葉病灶較前增大，雙肺少量胸腔積液。其他實驗室檢查提示：乳酸脫氫酶1 210 U/L，肌酸激酶11 919 U/L，肌鈣蛋白T 0.916 ng/ml，肌紅蛋白（MYO）>3 000 ng/ml，肌酸激酶同功酶（CK-MB）223.10 ng/ml，腦利鈉肽117.4 pg/ml?？紤]“橫紋肌溶解綜合征”可能性大。

患者2006年曾行“胸腺瘤及左肺上葉癌根治術”。術后病理為：胸腺瘤AB型，左肺為腺癌。術后行化療3周期（具體方案不詳），未行放療。有MG病史。2014年發(fā)現(xiàn)右肺占位，胸腔鏡（VATS）下右肺癌切術，再次化療3次（具體方案不詳）?；颊邿o其他基礎疾病，無食物藥物過敏史，有吸煙史，60包/年，已戒13年。

體格檢查：體溫36.7 °C，脈搏53次/min，呼吸20次/min，血壓141/91 mmHg。神志清醒，精神安靜，營養(yǎng)良好，發(fā)育正常，自動體位，檢查合作。心律不齊，未聞及病理雜音。其他未見異常。

尿常規(guī)：潛血3+，蛋白1+，pH 5.0；

心電圖：竇性心律；完全性右束支傳導阻滯；ST-T波改變；

CT：左肺癌術后復發(fā)后復片，左肺腫塊范圍較前稍增大，余兩肺多發(fā)結節(jié)大致同前；左肺葉炎癥較前吸收。左肺液氣胸較前吸收；右側胸腔積液較前稍吸收。

診斷：①左肺腺癌術后復發(fā)綜合治療后；②橫紋肌溶解綜合征；③完全性右束支傳導阻滯，Ⅱ度房室傳導阻滯。

2 治療經(jīng)過

患者入住ICU后，持續(xù)心電監(jiān)護、吸氧、保肝護胃等對癥支持治療。結合實驗室檢查，考慮免疫性肌炎累及心肌、橫紋肌溶解。予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（D1—D9 160 mg qd、D10—D14 500 mg qd、D15—D18 240 mg qd、D19—D23 120 mg qd）+丙種免疫球蛋白（D2—D12 25 g qd），同時予異丙腎上腺素及臨時心臟起搏器維持心率。同時，患者訴呼吸困難、吞咽乏力，測抗乙酰膽堿能受體抗體（anti-AChR-Ab）為8.97?？紤]PD-1抑制劑相關性MG，予溴吡斯的明（D3—D9 120 mg qid→120mg bid維持）改善肌無力。后氣管插管接呼吸機輔助通氣，溴吡斯的明治療20 d后復查anti-AchR-Ab為3.71。注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉減量（D24—D25 60 mg qd）后病情一度出現(xiàn)反復。TNT、BNP進行性升高，考慮心肌炎復發(fā)、肌無力較前加重，重新調整注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉劑量（D26—D37 120 mg qd），后予逐步減量（D38—D44 80 mg qd、D45 60 mg qd→ 繼續(xù)減量）。并于D37、D40行2次血漿置換治療，后anti-AchR-Ab及CK均恢復正常，其他指標逐漸緩解（圖1）。目前患者氣管切開呼吸機輔助通氣中，規(guī)律吸痰，腸內(nèi)營養(yǎng)支持，生命體征相對平穩(wěn)。

3 討論

本案例患者肺癌術后復發(fā)，所用的ICIs信迪利單抗注射液（商品名：達伯舒）是第二款國產(chǎn)PD-1抑制劑。據(jù)查閱文獻，本案例是信迪利單抗在肺癌患者治療中出現(xiàn)多發(fā)肌炎伴MG的首例報道。信迪利單抗于2018年底獲批上市，目前一項Ⅰb期隊列C臨床研究結果顯示[7]，信迪利單抗單藥在經(jīng)治失敗后的晚期非小細胞肺癌中顯示出良好的抗腫瘤活性。

PD-1抑制劑通過抑制免疫檢查點PD-1/PD-L1通路，激活效應T細胞，在發(fā)揮抗腫瘤作用的同時也伴有irAEs的發(fā)生[8]。其一般是由免疫增強引起的，包括皮膚、胃腸道、肝臟、內(nèi)分泌以及其他罕見的炎癥反應。其中，心肌炎是ICIs使用后一個潛在的致命并發(fā)癥，來自WHO藥物警戒數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)（Vigilyze）的回顧性數(shù)據(jù)分析[9]，131例致死性免疫治療相關不良反應中，52例（39.7%）是歸因于心肌炎，且這些心肌炎致死的患者中，超過四分之一的患者伴發(fā)肌炎和MG[4]。雖然肌炎/心肌炎伴發(fā)MG之間的具體機制尚不清楚，但Suzuki等[10]報道0.8%的MG患者伴有復雜的肌炎和/或心肌炎。另外，帕博利珠單抗誘導的致死性多發(fā)肌炎[6，11]；單劑量納武利尤單抗治療后誘發(fā)肌無力危相和多發(fā)肌炎[12-13]等案例也有報道。PD-1抑制劑相關的肌炎/心肌炎伴發(fā)MG多發(fā)生在治療早期且迅速惡化，納武利尤單抗相關的MG伴肌炎和心肌炎發(fā)病時間與第1次用藥間隔從6 d到106 d不等[13]。

信迪利單抗安全性評價與國內(nèi)已批準上市的PD-1抗體（帕博利珠單抗、納武利尤單抗）具有一致性，且無意料之外的脫靶引起的安全性問題[14-15]。該患者在信迪利單抗治療第2個周期后1周之內(nèi)出現(xiàn)全身酸痛，伴有胸悶、氣促不適，并且血生化檢查提示心肌標志物、肌酸激酶、氨基轉移酶明顯增高，其中，肌酸激酶達正常值上限50倍以上，考慮“多發(fā)肌炎”、“橫紋肌溶解綜合征”可能性大。雖然，也有阿托伐他汀和納武利尤單抗合用引起的肌炎的報道[16]，但該患者沒有服用任何他汀類及其他可能導致“橫紋肌溶解”的藥物。

該患者10余年前因“發(fā)現(xiàn)MG”行“胸腺瘤及左肺上葉癌根治術”，此次免疫治療后患者訴呼吸困難、吞咽乏力，并發(fā)抗乙酰膽堿受體抗體水平升高，排除其他因素，考慮PD-1抑制劑相關的MG。Lau等[17]報道有MG病史的75歲男性患者，在使用帕博利珠單抗治療轉移性黑色素瘤后出現(xiàn)行走困難、頸軟和眼瞼下垂的情況；Zhu等[18]也報道過1例59歲女性患者在使用帕博利珠單抗治療轉移性黑色素瘤后迅速出現(xiàn)聲音嘶啞、吞咽困難、勞力性呼吸困難，該患者30年前曾有MG病史。另外，有在納武利尤單抗治療前anti-AChR-Ab亞臨床增加，后續(xù)導致肌無力危象的報道[19]，所以有人認為在納武利尤單抗治療前監(jiān)測anti-AChR-Ab可以作為一種MG發(fā)生的預測指標[12]。總之，對于有MG病史的患者，ICIs的使用激活T細胞自身免疫反應[20]，或可更易誘發(fā)MG。

因此，該患者考慮為PD-1抑制劑（信迪利單抗）治療后引起免疫相關性肌炎累及心肌、橫紋肌溶解伴MG重疊綜合征。

一般而言，中至重度irAEs需要中斷ICIs治療并施用皮質類固醇免疫抑制劑治療。對于3～4級的免疫相關心肌炎/肌炎[21]，應盡快啟動強的松1 mg/kg或同等劑量治療。如果伴有嚴重損害（虛弱嚴重限制活動、心臟呼吸功能不全、吞咽困難），考慮1～2 mg/kg的甲潑尼龍靜脈注射或大劑量口服；也可考慮血漿置換、聯(lián)合靜脈注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulins， IVIg）治療。如果在4～6周后沒有改善或惡化，可以提供其他免疫抑制劑治療，如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤或霉酚酸酯。

本案例中患者使用大劑量類固醇激素——甲潑尼龍沖擊聯(lián)合丙種免疫球蛋白作為主要治療藥物，期間行血漿置換治療，患者治療結果好轉。需要注意的是，糖皮質激素在減量過程中需警惕病情反復，該患者在甲潑尼龍第2次減量過程中呼吸支持壓力增加，肌紅蛋白、肌鈣蛋白進行性升高，考慮心肌炎復發(fā)、肌無力較前加重，甲潑尼龍加量至120 mg維持好轉后再行減量。

雖然目前irAEs相關的治療藥物還是以免疫抑制劑，如糖皮質激素類藥物作為主要治療藥物，但是廣譜免疫抑制劑對許多類型的免疫細胞有影響，并與許多不良事件相關；此外，與CTLA-4和PD-1/PD-L1信號通路的相關性也不明確。近日有文獻報道了2例免疫治療相關的心肌炎患者，給予阿侖單抗和阿巴西普處理后病情到控制[4-5]。后續(xù)仍然期待更多irAEs相關治療藥物的研究。

MG的治療通常采用雙重途徑[22]：對癥治療與免疫抑制治療。乙酰膽堿酯酶抑制劑——溴吡斯的明應作為絕大多數(shù)MG患者初始治療的一部分。所有已使用足量溴吡斯的明仍未達到治療目標的MG患者應當使用糖皮質激素或免疫抑制劑。該患者為PD-1抑制劑療后引起免疫相關性肌炎累及心肌伴發(fā)MG，因此，是在免疫制劑治療基礎上使用溴吡斯的明對癥治療。靜脈注射免疫球蛋白（IVIg）及血漿置換治療，可以用作MG危及生命情況的短期治療；當有必要預防或盡可能減少激素可能帶來的病情加重時，在激素使用前使用。目前，患者仍需要呼吸機輔助通氣，影像學提示肺部感染、肺不張較前好轉，考慮患者有MG病史，肌力因素還需要進一步改善。

在PD-1抑制劑的使用過程中，尤其是有MG病史及其他免疫相關疾病史的患者，要警惕免疫激活引起的嚴重免疫相關不良反應。及時、足量的激素，聯(lián)合免疫球蛋白以及溴吡斯的明可以用于PD-1抑制劑引起的免疫相關性多發(fā)肌炎伴MG的治療。

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