郝智軍，李英杰，孔祥芬，李宏錦，李亞楠，武曉玲，高燦華

有研究顯示，血清同型半胱氨酸(homocysteine， Hcy)、葉酸和維生素B12水平與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病(腦血管病、Alzheimer's病、抑郁癥、偏頭痛、周圍神經(jīng)疾病及脊髓病變等)有一定的相關(guān)性[1-5]。然而，目前研究主要集中于單病種研究，多病種研究較少見。本研究觀察神經(jīng)內(nèi)科住院患者Hcy、葉酸和維生素B12水平，旨在了解三者在神經(jīng)內(nèi)科疾病中的總體水平，為臨床診治提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年12月—2019年2月中國(guó)人民解放軍第81集團(tuán)軍醫(yī)院收治的首次診斷神經(jīng)內(nèi)科疾病的500例，且近1個(gè)月內(nèi)均未服用葉酸、維生素B12，其中男322例，女178例；年齡19～87(64.21±9.60)歲；疾病類型為缺血性腦血管病336例，偏頭痛28例，良性陣發(fā)性位置性眩暈、Alzheimer's病、緊張型頭痛各16例，出血性腦血管病、周圍神經(jīng)疾病各14例，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病12例，抑郁癥、原發(fā)性癲癇各10例，帕金森病8例，Meniere's病、脫髓鞘疾病各5例，前庭神經(jīng)元炎4例，周期性麻痹、一氧化碳中毒各3例；合并糖尿病92例，冠心病43例，高血壓201例。

1.2觀察指標(biāo)

1.2.1血清Hcy水平測(cè)定：所有受試者均于入院后第2日清晨抽取空腹肘靜脈血5 ml，以3000 r/min的速度離心10 min，取上清液，采用貝克曼AU-5421全自動(dòng)生化分析儀及Hcy檢測(cè)試劑盒(北京九強(qiáng)生物技術(shù)有限公司生產(chǎn))，利用酶循環(huán)法檢測(cè)血清Hcy水平，實(shí)驗(yàn)操作均嚴(yán)格按照儀器和試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行。

1.2.2血清葉酸和維生素B12水平檢測(cè)：所有受試者均于入院后第2日清晨抽取空腹肘靜脈血4 ml，以3000 r/min的速度離心10 min,取上清液,采用美國(guó)Abotti 2000型化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，使用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定血清葉酸和維生素B12水平。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，以率(%)表示，利用Pearson相關(guān)性分析觀察Hcy與葉酸和維生素B12的相關(guān)性。以α=0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1Hcy、葉酸和維生素B12水平分析 Hcy水平為6.50～70.10(23.57±0.47)μmol/L，葉酸水平為0.64～18.48(4.74±0.13)ng/ml，維生素B12水平為83.00～1475.00(354.40±9.61)pg/ml。Hcy水平升高375例，葉酸水平降低162例，維生素B12水平下降75例，分別占75.00%、32.40%、15.00%，其中Hcy水平升高合并葉酸水平下降117例，Hcy水平升高合并維生素B12水平下降40例，Hcy水平升高合并葉酸與維生素B12水平下降31例，沒(méi)有出現(xiàn)葉酸和維生素B12同時(shí)下降而Hcy水平不高的病例，單純Hcy水平升高187例，單純?nèi)~酸水平下降14例，單純維生素B12水平降低4例。

2.2Hcy與葉酸、維生素B12的相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)性分析顯示，Hcy與葉酸、維生素B12均呈顯著負(fù)相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見圖1。

圖1 同型半胱氨酸與葉酸、維生素B12Pearson相關(guān)性分析

3 討論

Hcy結(jié)構(gòu)與氨基酸結(jié)構(gòu)相同，但不屬于人體20種必需氨基酸序列。人體不能從食物中獲取Hcy，Hcy是由甲硫氨酸通過(guò)多個(gè)步驟合成而來(lái)[1]，主要通過(guò)轉(zhuǎn)甲基和轉(zhuǎn)硫基途徑生成甲硫氨酸和半胱氨酸。在甲硫氨酸合成酶的作用下，Hcy再甲基化生成甲硫氨酸需要葉酸和維生素B12作為輔助因子。Hcy甲基化的另一個(gè)途徑是以三甲基甘氨酸作為甲基供體，鋅作為輔助因子，在三甲基甘氨酸-同型半胱氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶的催化下，三甲基甘氨酸的甲基轉(zhuǎn)讓給Hcy，進(jìn)而生成甲硫氨酸和二甲基甘氨酸。此外，通過(guò)胱硫醚-b-合成酶(cystathione b-synthase， CBS)和胱硫醚-c-裂解酶(cystathione c-lyase， CTL)，Hcy不可逆的轉(zhuǎn)化為半胱氨酸，且CBS、CTL均依賴磷酸吡哆醛。CBS催化Hcy和絲氨酸生成胱硫醚，CTL水解胱硫醚為半胱氨酸和α-酮丁酸，而半胱氨酸在谷胱甘肽和蛋白質(zhì)合成過(guò)程中均被利用。

維生素B12是5,10-亞甲基四氫葉酸還原酶的輔助因子，參與5-甲基四氫葉酸的生成，而5-甲基四氫葉酸是葉酸的主要形式并在血液中循環(huán)，被運(yùn)輸?shù)街車M織參與細(xì)胞代謝[6]。因此，葉酸、維生素B12、維生素B6和維生素B2缺乏可引起高Hcy血癥。B族維生素為水溶性維生素，易通過(guò)排尿丟失，其缺乏常見于老年人，故而Hcy水平常隨著年齡的增加而升高[7]。目前國(guó)內(nèi)研究大多采用國(guó)外標(biāo)準(zhǔn)，將高Hcy血癥分為輕度、中度和重度，Hcy水平分別為15～30 μmol/L(不包含15 μmol/L)、30～100 μmol/L(不包含30 μmol/L)、>100 μmol/L[8]，其正常高限亦存在分歧，有學(xué)者認(rèn)為Hcy水平高于10 μmol/L即為高Hcy血癥，亦有學(xué)者認(rèn)為Hcy水平高于15 μmol/L為高Hcy血癥。筆者將≤60歲者Hcy>15 μmol/L、>60歲者Hcy>20 μmol/L定義為高Hcy血癥。

有文獻(xiàn)報(bào)道，Hcy是一種多功能損傷因子，通過(guò)干擾生物體內(nèi)DNA甲基化、核酸與氨基酸合成及氧化應(yīng)激、炎性因子釋放、腦微循環(huán)結(jié)構(gòu)改變等多種途徑參與神經(jīng)內(nèi)科疾病的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程[9-13]。本研究結(jié)果顯示，375例Hcy水平升高，162例葉酸水平降低，75例維生素B12水平下降，分別占75.00%、32.40%和15.00%，提示機(jī)體Hcy、葉酸和維生素B12水平在一定程度上參與了神經(jīng)內(nèi)科疾病的病理生理過(guò)程。本文結(jié)果顯示，Hcy水平升高合并葉酸水平下降、Hcy水平升高合并維生素B12水平降低、Hcy水平升高合并葉酸與維生素B12水平下降的發(fā)生率分別為23.40%、8.00%和6.20%，表明葉酸缺乏為Hcy水平升高的常見原因。

葉酸不能在人體內(nèi)合成，只能從食物中攝取，主要來(lái)源于蔬菜，因此，食用蔬菜過(guò)少易出現(xiàn)葉酸缺乏。維生素B12主要來(lái)源于動(dòng)物內(nèi)臟、肉類及奶制品等，機(jī)體維生素B12儲(chǔ)存超過(guò)2500 μg，且日周轉(zhuǎn)率低，故均衡飲食的成年人維生素B12缺乏并不常見，腸道吸收不良是維生素B12缺乏的最主要原因[14]。與其他輔助因子相比，每日補(bǔ)充0.5～5.0 mg葉酸能降低Hcy水平，同時(shí)補(bǔ)充葉酸和維生素B12對(duì)降低Hcy水平具有協(xié)同效應(yīng)。本研究未出現(xiàn)葉酸和維生素B12同時(shí)下降而Hcy水平不高的病例，提示機(jī)體若同時(shí)缺乏葉酸和維生素B12勢(shì)必引起高Hcy血癥。本文49.87%(187/375)的Hcy水平升高患者未出現(xiàn)葉酸或維生素B12水平下降，說(shuō)明約50%的Hcy水平升高的發(fā)生與葉酸或維生素B12缺乏無(wú)關(guān)。此外，高Hcy血癥的發(fā)生亦與維生素B6和維生素B2缺乏、酶基因缺陷、甲硫氨酸攝取過(guò)量、部分疾病和藥物的影響有關(guān)。老年人常發(fā)生腎臟結(jié)構(gòu)和功能改變，腎功能下降可影響Hcy排泄，進(jìn)而引起高Hcy血癥[15]。本文結(jié)果顯示，8.64%(14/162)葉酸水平下降和5.33%(4/75)維生素B12水平降低的患者未出現(xiàn)高Hcy血癥，其原因有待明確。一項(xiàng)來(lái)自加拿大的調(diào)查顯示，約5%的葉酸水平正常的人群出現(xiàn)維生素B12缺乏，其中1%合并高Hcy血癥[16]。

本研究缺乏健康對(duì)照組，所采集樣本僅為一段時(shí)間內(nèi)的受試者，且未涵蓋所有神經(jīng)內(nèi)科疾病，但筆者認(rèn)為此研究結(jié)果可在一定程度上反映本地區(qū)神經(jīng)內(nèi)科疾病患者血清Hcy、葉酸和維生素B12水平的總體狀況，可供其他同仁參考。盡管糾正高Hcy血癥是否能夠防止卒中、Alzheimer's病、抑郁癥及其他神經(jīng)內(nèi)科疾病的發(fā)生尚存在爭(zhēng)議，但B族維生素和抗氧化治療降低Hcy水平，進(jìn)而降低血管病或炎性反應(yīng)已得到證實(shí)[17]，因此，有條件的醫(yī)院應(yīng)注意監(jiān)測(cè)Hcy、葉酸和維生素B12水平，并注意補(bǔ)充B族維生素，采取個(gè)體化治療，同時(shí)建議體檢項(xiàng)目應(yīng)加入Hcy檢測(cè)，篩查與高Hcy血癥相關(guān)的疾病。