云南省腫瘤醫(yī)院（昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院、云南省癌癥中心）胸外一科（云南省肺癌研究所，云南省肺癌研究重點實驗室），云南 昆明 650118

原發(fā)性肺癌是中國常見的惡性腫瘤之一，其5年生存率僅為10%～15%［1］，采用低劑量CT進行早期肺癌篩查可使肺癌死亡率降低20%［2］，但隨之而來的是大量肺部小結(jié)節(jié)被發(fā)現(xiàn)。雖然超過96%的CT影像疑似惡性的小結(jié)節(jié)為假陽性，但由于受肺癌發(fā)病率及死亡率的影響，患者由此產(chǎn)生的心理壓力不容忽視［3］。并且在一些群體里，周圍型肺結(jié)節(jié)中惡性腫瘤的患病率可能高達79%［4］，因此有效診斷肺部小結(jié)節(jié)是目前臨床醫(yī)師面臨的一個巨大挑戰(zhàn)。

經(jīng)氣管活檢具有并發(fā)癥低的優(yōu)點，但對于周圍型肺結(jié)節(jié)，傳統(tǒng)支氣管鏡的診斷率極低［3］。因此許多提高經(jīng)氣管取材活檢的導(dǎo)航方法迅速在臨床推廣應(yīng)用并取得較好效果，但這些方法在周圍型肺部病變診斷率及安全性方面的差異不明，尤其是目前最新使用的LungPro導(dǎo)航支氣管鏡技術(shù)，其安全性和對外周肺結(jié)節(jié)的診斷率還不十分清楚，因此本研究采用徑向支氣管內(nèi)超聲（radial endobronchial ultrasound，R-EBUS）與LungPro導(dǎo)航支氣管鏡以及兩者聯(lián)合應(yīng)用對肺外周結(jié)節(jié)診斷率及并發(fā)癥方面進行比較性研究，旨在為臨床診斷周圍型肺部病變提供安全、有效、經(jīng)濟的診斷方式。

1 資料和方法

1.1 研究對象

將2018年11月—2019年3月在云南省腫瘤醫(yī)院（昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院、云南省癌癥中心）行氣管鏡檢查且符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的255例周圍型肺結(jié)節(jié)患者采用SPSS 22.0生成隨機數(shù)字，采用均衡隨機化分組方式（區(qū)組長度在6、9間隨機選?。┻M行隨機分組，將分組的方案依次保存至順序編號的密封不透明信封中，信封由研究設(shè)計者進行保管，信封保存者在確定患者符合入選標(biāo)準(zhǔn)并記錄其基本信息、簽署知情同意書后，按照就診順序?qū)⑾鄳?yīng)的信封交給選擇患者的研究人員拆封，依據(jù)信封內(nèi)分組方式，將患者分配至R-EBUS組、LungPro導(dǎo)航組和R-EBUS+LungPro導(dǎo)航組。每組85例，無脫落患者或換組患者。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①胸部CT提示高度可疑為肺癌的肺外周結(jié)節(jié)直徑≤30 mm且≥8 mm；②年齡18歲～75歲。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①常規(guī)支氣管鏡檢查任意禁忌證；②常規(guī)支氣管鏡能觀察到病變組織；③手術(shù)之前無法停用抗凝劑。

該研究通過昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，且所有入組患者得到告知，并簽署知情同意書。

1.2 儀器設(shè)備

Lung Pro 全肺診療導(dǎo)航系統(tǒng)購自美國Bronchus公司，C-arm設(shè)備購自美國GE公司，電子支氣管鏡及主機購自日本Olympus公司，R-EBUS及主機購自日本富士公司，光學(xué)顯微鏡購自日本Olympus公司，Diff-Quik Stain試劑盒購自中國索萊寶科技有限公司，經(jīng)支氣管活檢套裝（18 gauge FLeXNeedle）購自美國Broncus公司。

1.3 方法

1.3.1 CT掃描

患者進行高分辨率胸部CT掃描（Siemens 64排CT，層厚1 mm，間距0.6 mm），在肺窗上測量外周肺結(jié)節(jié)最大直徑（mm），所處肺葉，距胸膜距離。

1.3.2 LungPro導(dǎo)航組和R-EBUS+LungPro導(dǎo)航組術(shù)前規(guī)劃

將層厚1 mm，間距0.6 mm，DICOM格式的CT數(shù)據(jù)導(dǎo)入LungPro全肺導(dǎo)航軟件，運用CT數(shù)據(jù)進行3D模型重建，包括支氣管、血管。重建并計算出每條支氣管中心線，識別并選定病灶，規(guī)劃到達病灶點或氣道壁穿刺點的路徑。

1.3.3 操作步驟

檢查前患者禁食禁飲6 h以上，患者取仰臥位，開通靜脈通道，使患者吸入霧化的2%利多卡因，靜脈注射咪達唑侖（0.03～0.04 mg/kg）和枸櫞酸舒芬太尼（0.1～5.0 μg/kg），高流量吸氧，全程心電監(jiān)護及血氧飽和度監(jiān)測。導(dǎo)航操作時先用電子支氣管鏡行雙肺常規(guī)檢查。①R-EBUS組：根據(jù)CT掃描結(jié)果確定結(jié)節(jié)所在位置，氣管鏡到達可疑支氣管后置入R-EBUS探測儀，當(dāng)探查到異?；芈暫笕〕鎏綔y儀，依次置入活檢鉗和細胞刷進行組織和細胞取材。②LungPro導(dǎo)航組：連接導(dǎo)航系統(tǒng)識別纖維支氣管鏡，隨即從隆突開始依次向下與虛擬氣管鏡圖像進行匹配并在虛擬氣管鏡引導(dǎo)下到達預(yù)先標(biāo)記結(jié)節(jié)或穿刺點所在的支氣管，根據(jù)病灶情況（病灶是否在氣道內(nèi)）使用經(jīng)支氣管活檢套裝（18 gauge FLeXNeedle）、活檢鉗、細胞刷進行組織樣本活檢。③R-EBUS+LungPro導(dǎo)航組：連接導(dǎo)航系統(tǒng)識別纖維支氣管鏡，隨即從隆突開始依次向下與虛擬氣管鏡圖像進行匹配并在虛擬氣管鏡引導(dǎo)下到達預(yù)先標(biāo)記結(jié)節(jié)或穿刺點所在的支氣管，置入R-EBUS探測儀，探查到異?；芈曌C實到達病變部位，根據(jù)病灶情況（病灶是否在氣道內(nèi)）使用經(jīng)支氣管活檢套裝（18 gauge FLeXNeedle）或活檢鉗、細胞刷進行組織樣本活檢。所有患者均采用一次性硅化消毒收集管連接負壓吸引器收集血液進行出血量評估，所取組織先由氣管鏡室經(jīng)快速現(xiàn)場評價（rapid on-site evaluation,ROSE）培訓(xùn)合格的醫(yī)師初步判讀細胞學(xué)檢查結(jié)果，根據(jù)細胞學(xué)檢查結(jié)果決定取組織數(shù)量，所取組織送病理學(xué)檢查。所有患者均在活檢后行胸腔鏡手術(shù)病理學(xué)確診，以胸腔鏡手術(shù)病理學(xué)診斷為最終診斷。

導(dǎo)航失敗患者、經(jīng)氣管鏡活組織病理學(xué)檢查與胸腔鏡手術(shù)后病理學(xué)檢查結(jié)果不一致者均定義為“診斷不明確”。

1.3.4 觀察指標(biāo)

觀察3種方法的導(dǎo)航成功率、導(dǎo)航時間、手術(shù)操作時間、診斷率及并發(fā)癥發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗或Fisher's精確檢驗；計量資料采用表示，采用單因素方差分析（ANOVA）及Q檢驗進行兩兩比較。所有檢驗均為雙側(cè)檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本資料

患者的臨床基本特征見表1。

3組患者在性別、年齡、肺結(jié)節(jié)大小、結(jié)節(jié)距胸膜距離及結(jié)節(jié)位置方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 3組患者臨床特征Tab.1 Clinical characteristics of three groups of patients

2.2 3組導(dǎo)航成功率比較

R-EBUS組18.8%（16/85）的患者導(dǎo)航失敗，其中5例結(jié)節(jié)位于左肺上葉尖段、2例位于右肺上葉尖段、2例位于左肺下葉背段，4例因支氣管狹窄，R-EBUS探測儀不能置入，3例未能探測到病灶；LungPro導(dǎo)航組7.1%（6/85）的患者導(dǎo)航失敗，其中3例患者結(jié)節(jié)位于左肺上葉尖段，1例位于左肺下葉背段，2例位于右肺下葉背段，病灶周圍血管豐富，穿刺風(fēng)險較高；R-EBUS+LungPro導(dǎo)航組5.9%（5/85）的患者導(dǎo)航失敗，其中3例肺部結(jié)節(jié)均位于左肺上葉尖段，2例位于右肺上葉尖段，病灶周圍血管豐富，穿刺風(fēng)險較高。所有導(dǎo)航失敗患者均在可疑或相鄰支氣管行刷檢（表2）。

表2 3組導(dǎo)航成功率比較Tab.2 Comparison of navigation success rates in three groups

χ2檢驗顯示，3組導(dǎo)航成功率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），兩兩比較發(fā)現(xiàn)LungPro導(dǎo)航組和R-EBUS+LungPro導(dǎo)航組的導(dǎo)航成功率顯著高于R-EBUS組（χ2=5.221，P=0.038；χ2=6.574，P=0.018），LungPro組與R-EBUS+LungPro組的導(dǎo)航成功率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.097，P=0.755）。

2.3 3組導(dǎo)航時間、手術(shù)操作時間和出血量比較

3組導(dǎo)航時間、手術(shù)操作時間和出血量比較結(jié)果見表3。

表3 3組導(dǎo)航時間、手術(shù)操作時間和出血量比較Tab.3 Comparison of navigation time,operation time and bleeding volume in three groups

單因素ANOVA及Newman-Keuls分析顯示，LungPro組和R-EBUS+LungPro組的導(dǎo)航時間和手術(shù)時間顯著低于R-EBUS組（P＜0.001），LungPro組顯著低于R-EBUS+LungPro組（P=0.04）。3組間出血量差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.4 三組并發(fā)癥發(fā)生率比較

R-EBUS組發(fā)生氣胸2例（2.3%，2/85），LungPro組發(fā)生氣胸2例（2.3%，2/85），胸膜反應(yīng)1例（1.2%，1/85），R-EBUS+LungPro組發(fā)生氣胸1例（1.2%，1/85），未見其他嚴(yán)重并發(fā)癥。Fisher精確檢驗顯示，3組并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=1.055，P=0.874）。

2.5 3組診斷率比較

R-EBUS組氣管鏡活檢及經(jīng)胸腔鏡手術(shù)術(shù)后病理學(xué)檢查結(jié)果均顯示為惡性的患者51例（51/85，60%），顯示為良性的患者11例（11/85，12.9%）。氣管鏡活檢診斷不明確患者23例（23/85，27.1%），后經(jīng)胸腔鏡手術(shù)后病理學(xué)檢查結(jié)果證實為惡性的患者13例（13/85，15.3%），良性患者10例（10/85，11.8%）。LungPro導(dǎo)航組氣管鏡活檢及經(jīng)胸腔鏡手術(shù)術(shù)后病理學(xué)檢查結(jié)果均顯示為惡性的患者65例（65/85，76.5%），顯示為良性患者8例（8/85，9.4%）。診斷不明確患者12例（12/85，14.1%），后經(jīng)胸腔鏡手術(shù)后病理學(xué)檢查結(jié)果證實為惡性的患者6例（6/85，7.1%），良性患者6例（6/85，7.1%）。R-EBUS+LungPro導(dǎo)航組氣管鏡活檢及經(jīng)胸腔鏡手術(shù)術(shù)后病理學(xué)檢查結(jié)果均顯示為惡性的患者65例（65/85，76.5%），顯示為良性的患者9例（9/85，10.6%）。診斷不明確的患者11例（11/85，12.9%），后經(jīng)胸腔鏡手術(shù)后病理學(xué)檢查結(jié)果證實為惡性的患者5例（5/85，5.9%），顯示為良性的患者6例（6/85，7.1%）（表4）。

表4 3組支氣管鏡病理學(xué)檢查結(jié)果Tab.4 Pathological diagnosis of three groups

支氣管鏡取材病理學(xué)檢查結(jié)果顯示（表5），R-EBUS組對肺小結(jié)節(jié)的診斷率為72.9%（62/85），LungPro導(dǎo)航組的診斷率為85.9%（73/85），R-EBUS+LungPro導(dǎo)航組的診斷率為87.1%（74/85）（表1），3組之間對周圍型肺部病變診斷率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），兩兩比較分析顯示，LungPro導(dǎo)航組和R-EBUS+LungPro導(dǎo)航組診斷率顯著高于R-EBUS組（χ2=4.353，P=0.037）（χ2=5.294，P=0.021），但LungPro導(dǎo)航組和R-EBUS+LungPro導(dǎo)航組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.050，P=0.823）。

表5 3組診斷率比較Tab.5 Diagnosis yield of three groups

采用χ2檢驗對3組惡性診斷率及良性診斷率進行分析（表4），3組之間對周圍型肺部病變惡性診斷率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），兩兩比較分析發(fā)現(xiàn)，LungPro導(dǎo)航組和R-EBUS+LungPro導(dǎo)航組惡性診斷率顯著高于R-EBUS 組（χ2=3.916，P=0.048）（χ2=4.987，P=0.026），但LungPro導(dǎo)航組和R-EBUS+LungPro導(dǎo)航組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.084，P=0.772）。3組之間對周圍型肺部病變良性診斷率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.6 C-ROSE與支氣管鏡取材病理學(xué)檢查結(jié)果比較

C-ROSE與病理學(xué)檢查結(jié)果比較顯示，兩者診斷符合率為83.9%，Kappa值為0.674，C-ROSE診斷靈敏度為83.7%、特異度為84.3%、陽性預(yù)測值為87.9%，陰性預(yù)測值為79.1%（表6）。

表6 C-ROSE與病理學(xué)診斷結(jié)果比較Tab.6 Comparison of C-ROSE and pathological diagnosis(n)

3 討 論

早期發(fā)現(xiàn)的肺部惡性小結(jié)節(jié)經(jīng)手術(shù)切除后，其5年生存率可達80%以上，而進展期肺癌5年生存率不超過18%［5］，因此，當(dāng)CT發(fā)現(xiàn)高度疑似惡性的小結(jié)節(jié)時，采用安全且精準(zhǔn)的診斷方法進行診斷避免過度醫(yī)療顯得尤為重要。

CT引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺對小于20 mm的肺周圍型病變有較高的診斷率，但對于離胸壁較遠距離的病變發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險較高［6］。經(jīng)氣管活檢雖然因其并發(fā)癥少受到廣大臨床醫(yī)師的推崇，但傳統(tǒng)支氣管鏡卻具有對外周肺部病變診斷率較低的缺點。因此，近10年來各種導(dǎo)航設(shè)備包括虛擬氣管鏡導(dǎo)航、徑向超聲探測儀及電磁導(dǎo)航等應(yīng)運而生。

Bo等［7］采用常規(guī)支氣管鏡、鞘管引導(dǎo)氣管內(nèi)超聲（endobronchial ultrasonography with a guide sheath，EBUS-GS）支氣管鏡導(dǎo)航和EBUS-GS聯(lián)合虛擬支氣管鏡導(dǎo)航對1 010例孤立性肺結(jié)節(jié)患者進行診斷發(fā)現(xiàn)，EBUSGS組和EBUS-GS聯(lián)合虛擬支氣管鏡導(dǎo)航的診斷率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，兩者均顯著高于常規(guī)支氣管鏡組（41.2%），但EBUS-GS聯(lián)合虛擬支氣管鏡導(dǎo)航組的導(dǎo)航時間［（7.96±1.18）min］顯著短于EBUS-GS組［（11.92±5.37）min］。本研究顯示，采用LungPro導(dǎo)航支氣管鏡不僅導(dǎo)航時間和手術(shù)時間短于R-EBUS組和R-EBUS聯(lián)合LungPro導(dǎo)航組（P＜0.001），診斷率與R-EBUS聯(lián)合LungPro導(dǎo)航組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），并且顯著高于R-EBUS導(dǎo)航（P＜0.05）。在導(dǎo)航成功率、出血量、并發(fā)癥發(fā)生率方面3組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。其原因可能與本研究采用的虛擬導(dǎo)航設(shè)備為LungPro增強現(xiàn)實氣管鏡導(dǎo)航系統(tǒng)，該設(shè)備可以根據(jù)患者的CT數(shù)據(jù)定制化重建患者的肺部3D模型。標(biāo)記病灶后，自動生成到達病灶的路徑，并在支氣管鏡檢查過程中，將原有支氣管鏡下的真實影像與重建信息包括路徑、血管、氣道尺寸、病灶位置同步顯示，從而快速、準(zhǔn)確地引導(dǎo)支氣管鏡到達病灶或預(yù)定穿刺點，進行肺結(jié)節(jié)取樣活檢（穿刺或經(jīng)氣道取材）。相對于R-EBUS，LungPro導(dǎo)航支氣管鏡可以規(guī)避血管設(shè)定穿刺點對氣道外肺部病變進行取材活檢，從而使診斷率得以提高。由此可見，LungPro導(dǎo)航氣管鏡可望為臨床診斷周圍型肺部病變提供安全、有效、經(jīng)濟的診斷方式，而聯(lián)用R-EBUS僅起到進一步證實病灶位置的作用。

ROSE在呼吸系統(tǒng)疾病尤其是肺周圍型病變的取材評估和初步診斷方面亦越來越受到重視。有研究表明，ROSE可提高陽性率［7］。本研究中ROSE與病理學(xué)檢查結(jié)果診斷符合率為83.9%，診斷靈敏度為83.7%、特異度為84.3%、陽性預(yù)測值87.9%，陰性預(yù)測值為79.1%，其原因可能與ROSE評估人員為非病理?？迫藛T有關(guān)。但與LungPro導(dǎo)航氣管鏡聯(lián)合應(yīng)用可提高微創(chuàng)取樣本質(zhì)量，減少無謂活檢及穿刺次數(shù)，提高手術(shù)操作陽性率，減少并發(fā)癥；對疾病作出快速診斷，盡早為治療做準(zhǔn)備；標(biāo)本經(jīng)評估充分后進行合理的分流送檢，可提高標(biāo)本利用率并有利于疾病的診斷和治療。