復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤微創(chuàng)治療中心，復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，上海 200032

胰腺癌發(fā)病率在全球和中國都呈逐年上升趨勢，目前居中國惡性腫瘤發(fā)病率第7位，死亡率第6位，預計2030年將成為第2位致死性惡性腫瘤［1］。胰腺癌惡性程度高，整體5年生存期（overall survival，OS）率不足5%，晚期患者中位OS（median OS，mOS）僅6個月［2］。80%的胰腺癌患者初診即為晚期，以吉西他濱為基礎的單藥或聯(lián)合方案靜脈化療是最為有效的治療方法，其中包括白蛋白結合型紫杉醇聯(lián)合吉西他濱（nab-paclitaxel combined with gemcitabine，AG）［3］。經(jīng)導管動脈灌注化療/栓塞（transcath eter arterial chemotherapy/chemoembolization，TAC/TACE）通過將化療藥物直接灌注至腫瘤血管發(fā)揮治療作用，能顯著提升患者預后，延長生存期，已經(jīng)被證明是多種原發(fā)性腫瘤肝轉移的有效治療方法，對于那些不能手術切除的局部晚期或胰腺癌肝轉移患者，TAC/TACE是重要的局部治療方法［4］，常用藥物選擇包括吉西他濱、氟尿嘧啶、奧沙利鉑等［5］，但AG方案經(jīng)動脈灌注治療胰腺癌的有效性和安全性研究未見報道。本文回顧性分析了AG方案經(jīng)動脈灌注化療治療進展期胰腺癌的臨床療效，填補了該領域的研究空白。

1 資料和方法

1.1 診斷標準

所有患者需經(jīng)組織病理學（肝臟）和（或）細胞學檢查［胰腺和（或）肝臟］確診為胰腺導管腺癌。有明確的可供評價的胰腺或肝臟占位性病變。臨床分期參考胰腺癌美國癌癥聯(lián)合會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）（第8版）TNM分期［2］。

1.2 納入標準

⑴組織病理學（肝臟）和（或）細胞學檢查［胰腺和（或）肝臟］確診為起源于胰腺導管上皮的惡性腫瘤；⑵初診的不能手術切除局部晚期或發(fā)生轉移患者；⑶必須有可測量的病灶，符合實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）評價標準；⑷住院期間接受白蛋白結合型紫杉醇聯(lián)合吉西他濱為基礎的區(qū)域性動脈灌注化療和（或）肝動脈化療栓塞術；⑸ 預計OS為3個月以上。

1.3 排除標準

⑴胰腺導管腺癌以外的其他類型的胰腺原發(fā)性惡性腫瘤和轉移性胰腺癌，包括壺腹部癌，或胰腺神經(jīng)內分泌腫瘤、腺泡細胞癌、導管內乳頭狀腫瘤等其他類型的胰腺腫瘤；⑵過去或同時有原發(fā)灶或組織學特征完全不同于胰腺癌的癌癥，原位宮頸癌、曾治療的基底細胞癌、淺表膀胱腫瘤除外；⑶既往接受針對胰腺病灶或轉移病灶的全身或局部治療，包括但不限于手術、化療和局部治療；⑷主要研究資料不全者。

1.4 手術操作和給藥

患者完善術前檢查，排除治療禁忌，術中取仰臥位，常規(guī)腹股溝區(qū)消毒鋪巾，腹股溝區(qū)域局部麻醉，Seldinger法穿刺股動脈，放置動脈鞘，選擇性動脈插管［6］：將導管分別選擇性置于腹腔動脈、腸系膜上動脈造影，造影持續(xù)至靜脈期，觀察靜脈受侵情況，若可見腫瘤供血血管，則超選至供血動脈灌注化療。若未見腫瘤供血動脈，則根據(jù)腫瘤部位、侵犯范圍及供血情況確定靶血管，胰頭、胰頸部腫瘤經(jīng)胃十二指腸動脈灌注化療，胰體尾部腫瘤視腫瘤侵犯范圍、血管造影情況，經(jīng)腹腔動脈、腸系膜上動脈或脾動脈灌注化療。灌注藥物為吉西他濱1 000 mg/m2，使用前用0.9%氯化鈉溶解至250 mL置于室溫下，1 h內使用，白蛋白結合型紫杉醇125 mg/m2，使用前用0.9%的氯化鈉溶解至250 mL置于室溫下，1 h內使用，灌注時間≥10 min。伴肝轉移者同時經(jīng)肝固有動脈灌注化療，若造影下見肝內轉移瘤的血供較豐富，供血動脈給予吡柔比星40～60 mg混合碘化油3～10 mL栓塞。

1.5 觀察指標和病例隨訪

觀察接受治療患者mOS，即從影像學確診之日起至死亡或隨訪截止日期，失訪的患者以末次隨訪時間為準，觀察患者1年OS，評價生存情況。觀察患者6 個月無進展生存（progression-free survival，PFS）率和中位PFS（median PFS，mPFS），從接受治療到放射影像學腫瘤進展或因任何原因導致死亡的時間，評價疾病控制情況。參考美國國立衛(wèi)生研究院（National Cancer Institute，NCI）發(fā)布的常見不良反應術語評定標準（Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE）評估不良反應和并發(fā)癥發(fā)生率，評價安全性。所有患者出院后以電話方式每3個月隨訪1次，末次隨訪日期為2019年12月1日。

1.6 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 18.0軟件，Kaplan-Meier法估算總體生存情況，log-rank法進行組間比較；COX回歸模型分析預后因素；Kaplan-Meier法估算各治療組無病生存情況，log-rank法進行組間比較；采用卡方檢驗比較各治療組間不良反應差異。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 患者臨床資料

共收集71例患者信息，排除不符合納入、排除標準和資料不全患者，共63例患者納入分析，所有患者均為2016年1月—2019年6月在復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院接受治療的初診的進展期胰腺癌患者，患者均經(jīng)病理學檢查確診為胰腺導管腺癌，中位年齡56歲（37～84歲），男女比例7∶3，92.06%的患者KPS評分≥80，分期采用AJCC（第8版）分期標準，其中Ⅲ期15例，Ⅳ期48例；腫瘤位于胰頭頸和胰體尾的比例分別為36.51%和63.49%，胰腺癌≤4 cm和＞4 cm的比例分別為66.67%和33.33%；80.95%的患者發(fā)生肝轉移。具體情況見表1。

表1 63例進展期胰腺癌患者臨床資料Tab.1 Clinical characteristics of 63 patients with advanced pancreatic cancer

2.2 治療情況

所有患者分別于腹腔干、脾動脈和腸系膜上動脈造影，伴有肝轉移患者在肝固有動脈造影，必要時超選至胃十二指腸動脈造影、胰背動脈和胰大動脈造影。63例患者造影可見胰腺血供來源的為42例，占66.67%，其中胰頭頸部癌患者供血動脈來源依次為胰十二指腸動脈前上或后上弓、胰十二指腸動脈前下或后下弓和胰背動脈，胰體癌患者主要供血動脈為胰背動脈、腸系膜上動脈和胰大動脈，胰尾部癌患者主要供血動脈為胰尾動脈、胰大動脈和胰背動脈。51例伴有肝轉移的患者中，造影可見血供來源的為18例，占35.29%。63例患者中，接受治療1次4例，2次6例，3次6例，4次及以上47例，治療次數(shù)最多為9次，間隔時間為21～45 d。

2.3 生存評估

全部病例中位隨訪時間為14個月，其中2例患者失訪，隨訪率為96.83%。63例患者1年OS率為36.51%，mOS為9.2個月（圖1）。Kaplan-Meier法分析顯示接受4次及以上TAC或TACE治療的患者OS明顯延長，接受1～3次治療的患者1年OS率為25.00%，mOS為7.2個月，接受4次及以上的患者1年OS率為40.43%，mOS為11.4個月，兩者mOS之間的差異有統(tǒng)計學意義（P=0.038，圖1）。DSA術中造影胰腺腫瘤動脈是否有動脈供血、肝轉移灶是否有動脈供血未顯示與患者生存直接相關。COX回歸模型統(tǒng)計顯示KPS≥80、TNM分期Ⅲ期與較長的生存期相關，接受TAC/TACE治療提示為較好的預后相關因素，結果證實AG方案經(jīng)動脈灌注化療可有效地延長進展期胰腺癌患者的生存時間，使患者生存獲益（表2）。

圖1 進展期胰腺癌患者生存相關因素分析Fig.1 Analysis of survival-related factors in patients with advanced pancreatic cancer

表2 進展期胰腺癌患者預后相關因素多因素分析Tab.2 Multivariate analysis of prognostic factors in advanced pancreatic cancer patients

2.4 疾病控制評估

所有患者6個月PFS率為44.44%，mPFS為4.7個月。接受1～3次TAC/TACE治療患者6個月PFS率為31.25%，接受≥4次以上治療患者為48.94%，二者的mPFS分別為4.3個月和5.8個月，此外，DSA造影胰腺腫瘤有血供患者和無血供患者相比，6個月PFS率分別為50.00%和33.33%。Kaplan-Meier法分析顯示接受≥4次以上TAC或TACE治療、DSA造影顯示胰腺動脈供血的患者能夠獲得更長的病灶控制時間，與1～3次、DSA胰腺腫瘤無血供患者相比，兩者mPFS之間的差異有統(tǒng)計學意義（P=0.029，P=0.001；圖2）。

2.5 不良反應評估

接受TAC或TACE治療的63例患者中，Ⅲ度及以上血液學毒性反應發(fā)生率為1%～3%，主要為血小板減少和中性粒細胞減少，與AG方案靜脈化療相比發(fā)生率明顯降低。非血液學不良反應主要為惡心、嘔吐和乏力，發(fā)生率分別為9.52%、9.52%和6.35%，與AG方案靜脈化療相比發(fā)生率也明顯降低。與靜脈化療不同的是，接受動脈灌注化療尤其是接受栓塞的患者治療后出現(xiàn)栓塞綜合征，主要癥狀為發(fā)熱、肝區(qū)疼痛，大部分患者在治療后出現(xiàn)并持續(xù)24～72 h，輕度患者可自行緩解，部分較重患者對癥治療后可有效控制，本研究中22.22%的患者出現(xiàn)明顯的疼痛，均為栓塞患者，17.46%的患者術后出現(xiàn)發(fā)熱，所有患者對癥處理后不良反應均緩解并消失。接受≥4次以上治療的患者和＜4次患者相比，不良反應差異無統(tǒng)計學意義，增加治療次數(shù)并沒有增加治療的不良反應（表3）。

圖2 進展期胰腺癌患者PFS相關因素分析Fig.2 Analysis of factors related to progression-free survival (PFS) in patients with advanced pancreatic cancer

表3 63例胰腺癌患者3～4度不良反應統(tǒng)計Tab.3 Most common grade 3 or 4 adverse events occurring in 63 patients with advanced pancreatic cancer

3 討 論

胰腺癌發(fā)病率逐年上升，繼胃癌、肺癌和肝癌后成為第4位導致死亡的惡性腫瘤，目前居中國惡性腫瘤發(fā)病率第7位，死亡率第6位，預計2030年將成為第2位致死性惡性腫瘤［7-8］。胰腺癌惡性程度高，整體5年生存率不足8%，晚期患者mOS僅6個月，是目前預后最差的實體腫瘤［9-10］。早期癥狀不典型，患者就診時往往處于進展期，手術是根治性治療胰腺癌的首選方式，僅有約20%的患者可行手術切除，但術后復發(fā)率高，5年生存率約為20%，因此，對于不能手術切除或術后復發(fā)的患者系統(tǒng)化療仍是目前最為有效的治療方法［11］。多項研究結果顯示，白蛋白結合型紫杉醇聯(lián)合吉西他濱在進展期胰腺癌可有效延長晚期胰腺癌患者生存期并控制疾病進展，與FOLFIRINOX方案相比，具有更低的不良反應發(fā)生率和更高的耐受性，為高齡患者和體力狀況不佳的患者提供了有效的可選方案［12-13］，白蛋白結合型紫杉醇聯(lián)合吉西他濱成為目前進展期胰腺癌治療中最為有效且不良反應較輕的聯(lián)合方案。

動脈灌注化療是指經(jīng)動脈內將導管或微導管插入到胰腺癌病灶的主要供血動脈，根據(jù)臨床資料確定相應化療藥物及其方案，將藥物在一定時間內經(jīng)導管灌注到腫瘤組織內的治療方法［14］，具有局部藥物濃度高、全身反應小的優(yōu)勢，通過導管經(jīng)動脈進入腫瘤的供血動脈內再進行化療藥物的灌注，藥物分布不受全身無關的血流影響，腫瘤區(qū)域是全身藥物分布量最多且濃度最高的地方，即使以少于靜脈給藥量的劑量進行灌注，腫瘤區(qū)域的藥物濃度仍遠高于全身的藥物濃度，其隨血液循環(huán)流至全身其他地方的藥物同樣對靶器官外可能存在的其他轉移性病灶起作用，是一種微創(chuàng)、相對高效，同時也兼顧局部和全身的治療方式［15］。其發(fā)揮作用的機制在于胰腺血供主要由肝總動脈、腸系膜上動脈及脾動脈提供，經(jīng)由動脈局部灌注，藥物能夠覆蓋整個胰腺組織發(fā)揮作用，且濃度較高，同時，部分化療藥物可能經(jīng)門靜脈實現(xiàn)二次灌注，能有效地消滅轉移病灶［16］。Vogl等［5］對112例胰腺癌伴肝轉移患者的回顧性調查分析結果顯示，在TACE術后，78.26%的患者病情穩(wěn)定，11.59%的患者表現(xiàn)為部分緩解，患者的mOS為19個月，其中病情控制穩(wěn)定的患者，mOS達26個月。此外，肝轉移灶的數(shù)目與TACE的療效無關，提示對于那些胰腺癌伴多發(fā)肝轉移的病例，TACE是一種值得選擇的治療方法。一項對接受TACE治療的125例胰腺癌肝轉移患者的評價結果顯示，在可評估療效的105例患者中，疾病穩(wěn)定68例，部分緩解12例，最小緩解17例，疾病進展8例，mOS為6.7個月［17］，上述研究證實對于不能手術切除的晚期胰腺癌，經(jīng)動脈灌注化療的局部藥物濃度顯著高于全身靜脈化療，在改善疾病相關癥狀、延長OS、控制病灶等方面均具有明確的療效。

關于動脈灌注化療中灌注化療藥物的選擇，目前使用的藥物主要包括吉西他濱、氟尿嘧啶、多柔比星、鉑類藥物等［5］，而白蛋白結合型紫杉醇聯(lián)合吉西他濱作為目前靜脈化療最為有效的方案，動脈灌注化療是否安全有效未見報道，復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院回顧性分析了63例接受白蛋白結合型紫杉醇聯(lián)合吉西他濱經(jīng)動脈灌注化療的進展期胰腺癌患者，通過分析接受治療后的有效性和安全性初步明確了AG方案在胰腺癌動脈灌注化療中的價值，63例患者中治療＜4次的患者16例，4次及以上47例，高達74.6%的患者治療次數(shù)大于4次，治療次數(shù)最多為9次，間隔時間為21～45 d，顯示出了方案較好的耐受性，同時治療間隔的延長也減少了患者的痛苦，提高患者的生活質量。分析結果顯示，接受治療的所有患者均表現(xiàn)出較高的安全性，出現(xiàn)Ⅲ度及以上不良反應的患者經(jīng)對癥治療后均恢復，未出現(xiàn)治療相關性死亡病例，發(fā)生治療相關的Ⅲ度及以上血液學不良反應包括中性粒細胞減少占3.17%，血小板下降占4.76%，非血液學不良反應包括乏力（6.35%）、惡心嘔吐（9.52%）、腹瀉（4.76%）和轉氨酶升高（4.76%）；22.22%和17.46%的患者出現(xiàn)發(fā)熱、肝區(qū)疼痛栓塞綜合征，與發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學雜志》（The New England Journal of Medicine）上的白蛋白結合型紫杉醇聯(lián)合吉西他濱靜脈注射一線治療進展期胰腺癌Ⅲ期臨床研究結果相比，不良反應發(fā)生率明顯降低，該研究結果顯示，出現(xiàn)Ⅲ度及以上血液學毒性中性粒細胞減少和血小板減少的比例分別為38%和13%，非血液學毒性的乏力和惡心嘔吐發(fā)生的比例分別高達17%和6%［12］，動脈灌注治療明顯降低了血液學毒性和非血液學毒性的發(fā)生率。

本研究回顧性分析了63例接受動脈灌注化療患者。結果顯示，63例患者1年OS率為36.51%，mOS為9.2個月，AG方案靜脈治療Ⅲ期臨床研究結果顯示，1年OS率為35.00%，mOS為8.5個月，入組患者主要為轉移性胰腺癌患者，其中85%的患者發(fā)生肝轉移，8%的患者KPS評分＜80。兩組患者具有一定可比性，結果顯示，AG方案動脈灌注化療在mOS、1年OS率兩個主要評價指標上與靜脈治療效果相當，可以有效地延長胰腺癌患者的OS，動脈灌注化療突出的優(yōu)勢表現(xiàn)在延長了患者治療周期同時降低了化療藥物的總劑量，最終減少對患者生活質量的影響，提供了一種可長期接受的治療方案。同時，該方案可有效控制病灶進展，接受治療的患者6個月PFS率為44.44%，中位mPFS為4.7個月，AG靜脈治療方案中6個月PFS率為44.00%，mPFS為4.5個月，整體療效與靜脈化療相當。接受1～3次和4次及以上治療的患者1年生存率分別為25.00%和40.43%，6個月的PFS分別為31.25%和48.94%，兩者之間差異有統(tǒng)計學意義（P=0.038，P=0.029），說明接受4次及以上治療的患者無論在OS還是PFS方面均明顯優(yōu)于1～3次患者，并且治療次數(shù)的增加并沒有增加患者不良反應的發(fā)生率，此外，DSA造影顯示，胰腺腫瘤有血供患者與無血供患者相比，前者在PFS方面顯示出明顯優(yōu)勢，而在OS方面差異無統(tǒng)計學意義。因此，白蛋白結合型紫杉醇聯(lián)合吉西他濱經(jīng)動脈灌注化療方案治療進展期胰腺癌具有較高的安全性，不良反應與靜脈給藥相比明顯減少，可有效地控制病情，使患者生存獲益，可以作為不能手術切除胰腺癌患者的有效治療選擇之一。進一步開展動脈灌注化療與單純靜脈化療臨床療效對比的前瞻性臨床研究具有重要的臨床價值。