何 玲 向 軍 趙 婧

(川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院1 兒科，2 心臟大血管外科，四川省南充市 637000，電子郵箱：312263929@qq.com)

體外循環(huán)下心臟直視手術(shù)是目前治療大多數(shù)先天性心臟病的經(jīng)典手術(shù)方式[1]。體外循環(huán)過程中，血液有形成分的破壞，可能導(dǎo)致凝血因子破壞、凝血系統(tǒng)障礙、纖溶系統(tǒng)亢進(jìn)，進(jìn)而造成術(shù)中術(shù)后出血量及輸血量增加，使患兒出現(xiàn)生命危險(xiǎn)。有研究表明，有1%～5%的體外循環(huán)患者因術(shù)后出血需再次進(jìn)行手術(shù)，這不僅增加患者住院時(shí)間及住院費(fèi)用，還加重患者的心理負(fù)擔(dān)[2]。氨甲環(huán)酸是新一代人工合成的抗纖溶藥物，能競(jìng)爭(zhēng)性阻止纖溶酶原在纖維蛋白上的吸附，防止纖維蛋白被纖溶酶降解，對(duì)進(jìn)行體外循環(huán)心臟手術(shù)的成人患者具有一定的血液保護(hù)作用[3-4]。但目前對(duì)于兒童患者，關(guān)于氨甲環(huán)酸的使用尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。本文旨在研究氨甲環(huán)酸應(yīng)用于體外循環(huán)手術(shù)對(duì)先天性心臟病患兒機(jī)體出血和凝血功能的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2014年1月至2017年12月在川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心胸外科就診，因診斷為先天性心臟病需在體外循環(huán)下行手術(shù)治療的178例患兒，其中男性96例、女性82例，年齡8個(gè)月至13歲；其中室間隔缺損89例，房間隔缺損72例，法洛四聯(lián)癥8例，肺動(dòng)脈瓣狹窄3例，不完全性肺靜脈異位引流2例，窗型動(dòng)脈導(dǎo)管未閉1例，心內(nèi)膜墊缺損1例，乏式竇瘤破裂1例，右室雙出口1例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)前均行心臟彩超檢查；(2)術(shù)前均未使用抗凝或抗血小板藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)前合并血液系統(tǒng)疾病或凝血功能異常者；(2)術(shù)前合并其他器官功能嚴(yán)重障礙者；(3)急診手術(shù)者；(4)年齡>14歲；(5)對(duì)氨甲環(huán)酸過敏者。采用拋硬幣法將所有患兒隨機(jī)分為氨甲環(huán)酸組101例和對(duì)照組77例。兩組患兒的性別、心內(nèi)畸形種類、術(shù)前年齡、體重差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表1。本研究獲本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)實(shí)施，患兒家屬均對(duì)本研究知情同意并簽署知情同意書。

表1 兩組患兒臨床資料比較

1.2 手術(shù)方法 麻醉前30 min給予肌肉注射東莨菪堿注射液(海南雙成藥業(yè)股份有限公司)0.1 mg。術(shù)前常規(guī)心電監(jiān)護(hù)，建立靜脈通道，行動(dòng)靜脈置管。所有患兒均采用靜脈吸入復(fù)合麻醉。麻醉誘導(dǎo)：七氟烷(江蘇恒瑞醫(yī)藥)1%～3%吸入，咪達(dá)唑侖注射液0.10～0.15 mg/kg、枸櫞酸芬太尼注射液(宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司)6～8 μg/kg、維庫溴銨注射液(江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司)0.08～0.12 mg/kg靜脈推注。麻醉維持：氣管插管后采用芬太尼(宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司)2～3 μg/(kg·h)、維庫溴銨注射液0.05～0.10 mg/(kg·h)持續(xù)泵入，七氟烷1%～2%持續(xù)吸入。氨甲環(huán)酸組在手術(shù)開始前30 min，將氨甲環(huán)酸(25 mg/kg)加入50 mL 5%葡萄糖注射液中快速輸注，10 min內(nèi)輸完，而對(duì)照組輸注相同體積的生理鹽水。所有患兒均采用正中開胸，全血肝素化(3 mg/kg),常規(guī)建立體外循環(huán)，活化凝血時(shí)間測(cè)定>480 s開始體外循環(huán)，所有心臟停跳患兒心肌保護(hù)均按照統(tǒng)一配方順行灌注，心臟停跳后行相應(yīng)的心內(nèi)畸形矯治，手術(shù)由同一組醫(yī)生完成。體外循環(huán)結(jié)束后用魚精蛋白中和肝素(魚精蛋白：肝素=1.5 ∶1)。整個(gè)體外循環(huán)轉(zhuǎn)流過程中維持血細(xì)胞比容在0.23～0.25。

1.3 觀察指標(biāo) (1)分別于術(shù)前、術(shù)后24 h，取兩組患兒中心靜脈血5 mL用于檢測(cè)血紅蛋白水平、血小板計(jì)數(shù)、凝血酶原國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)。檢測(cè)儀器為全自動(dòng)血液分析儀(武漢盛世達(dá)醫(yī)療設(shè)備有限公司，型號(hào)：邁瑞B(yǎng)C-5180)，采用比色法檢測(cè)血紅蛋白水平，采用電阻抗法檢測(cè)血小板計(jì)數(shù)，采用標(biāo)準(zhǔn)曲線法檢測(cè)INR。(2)記錄術(shù)后總引流量，二次開胸情況，紅細(xì)胞懸液、血漿、血小板輸注情況，并發(fā)癥發(fā)生情況及圍手術(shù)期全因死亡情況。其中，總引流量指手術(shù)結(jié)束即刻至拔管時(shí)的總引流量；術(shù)后并發(fā)癥包括肺部感染、心臟相關(guān)并發(fā)癥、腎功能不全；二次開胸指因術(shù)后出血所致的二次開胸，不包括因胸骨裂開、縱隔感染的二次開胸。

1.4 出血評(píng)估及輸血指征 拔管指征：術(shù)后持續(xù)觀測(cè)心包及縱隔引流量，心包、縱隔引流量連續(xù)3 h少于5 mL/h時(shí)拔管。二次開胸指征：術(shù)后返回ICU第1 h內(nèi)引流量>500 mL或連續(xù)3 h每小時(shí)引流量>10 mL/kg。輸注懸浮紅細(xì)胞指征：發(fā)紺患兒血紅蛋白<110 g/L，非發(fā)紺患兒血紅蛋白<85 g/L；輸注血小板指征：血小板計(jì)數(shù)<50×109/L；輸冰凍血漿指征：活化部分凝血酶時(shí)間>48 s或凝血酶原時(shí)間>21 s。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以(x±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或百分百表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患兒不同時(shí)間點(diǎn)血紅蛋白水平、血小板計(jì)數(shù)及INR比較 術(shù)前兩組患兒的血紅蛋白水平、血小板計(jì)數(shù)、INR比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；術(shù)后24 h，兩組血紅蛋白水平、血小板計(jì)數(shù)均較術(shù)前下降，而INR較術(shù)前升高，而氨甲環(huán)酸組血紅蛋白水平、血小板計(jì)數(shù)均高于對(duì)照組，INR低于對(duì)照組(均P<0.05)，見表2。

表2 兩組患兒不同時(shí)間點(diǎn)血紅蛋白水平、血小板計(jì)數(shù)及INR比較(x±s )

組別nINR術(shù)前術(shù)后24 ht值P值氨甲環(huán)酸組1011.24±0.191.47±0.31-6.375<0.001對(duì)照組771.27±0.261.65±0.33-7.939<0.001 t值0.8543.732P值0.393<0.001

2.2 兩組患兒其他觀察指標(biāo)比較 兩組患兒的血小板輸注量、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率、二次開胸率、圍手術(shù)期病死率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；氨甲環(huán)酸組患兒術(shù)后總引流量、紅細(xì)胞懸液輸注量及血漿輸注量均少于對(duì)照組(均P<0.05)。見表3。

表3 兩組患兒其他觀察指標(biāo)比較

注：*為采用Fisher確切概率法分析。

3 討 論

出血是小兒體外循環(huán)術(shù)后常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。體外循環(huán)時(shí)，一方面既有心肺轉(zhuǎn)流的機(jī)械性損傷，亦有缺血缺氧、酸中毒、微循環(huán)障礙所致的化學(xué)性損傷，進(jìn)而導(dǎo)致血液有形成分破壞、紅細(xì)胞變形能力下降，易于聚集；同時(shí)，體外循環(huán)過程中紅細(xì)胞與非生物表面接觸，紅細(xì)胞膜的通透性發(fā)生改變，導(dǎo)致細(xì)胞膜上大量鈣通道開放，大量鈣離子內(nèi)流，使紅細(xì)胞水鈉潴留、細(xì)胞腫脹，失去雙凹圓盤結(jié)構(gòu)，因而易于被破壞，壽命縮短。另一方面，低溫、肝素-魚精蛋白復(fù)合物可激活內(nèi)源性凝血系統(tǒng)，消耗大量凝血因子并釋放大量纖溶酶，導(dǎo)致纖溶亢進(jìn)，使血小板破壞增加，導(dǎo)致血小板數(shù)量減少、功能減退[5]。多因素的共同作用導(dǎo)致此類患兒術(shù)中出血量、術(shù)后引流量增多，輸血量增加，嚴(yán)重者需二次開胸止血，加重了患兒和家屬的心理負(fù)擔(dān)以及家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，如何減少對(duì)血液有形成分的破壞，減輕患者心臟術(shù)后的凝血功能障礙，是體外循環(huán)心內(nèi)直視手術(shù)亟待解決的問題。

輸注成品血液制品雖然方便快捷，但存在感染、過敏等風(fēng)險(xiǎn)，且不符合成本效益，臨床上大量使用血液制品是不可行的，這使得血液保護(hù)受到越來越多的關(guān)注。抑肽酶具有明顯的保護(hù)血小板功能及抑制纖溶系統(tǒng)的作用，但因具有嚴(yán)重的腎功能衰竭等副作用而被淘汰[6]。氨甲環(huán)酸是新一代人工合成的抗纖溶藥物，具有類似賴氨酸的化學(xué)結(jié)構(gòu)，可以競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合纖溶酶原和纖溶酶的賴氨酸結(jié)合位點(diǎn)，使纖溶酶不能和纖維蛋白或纖維蛋白原結(jié)合，進(jìn)而抑制纖維蛋白的分解；同時(shí)其可減輕低溫下纖溶酶對(duì)血小板膜糖蛋白16受體的降解作用，保護(hù)血小板二磷酸腺苷，減少血小板損傷的發(fā)生，從而發(fā)揮保護(hù)血小板的作用[7]。相關(guān)研究顯示，氨甲環(huán)酸能明顯減少手術(shù)出血量和輸血量[8-9]。因此，成人體外循環(huán)手術(shù)前使用氨甲環(huán)酸已得到多數(shù)學(xué)者支持[10-11]。但對(duì)于小兒患者，關(guān)于術(shù)前是否使用氨甲環(huán)酸以及使用劑量、最佳時(shí)期，目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

本研究結(jié)果顯示，術(shù)后24 h，兩組血紅蛋白水平和血小板計(jì)數(shù)均較術(shù)前下降，但氨甲環(huán)酸組血紅蛋白水平和血小板計(jì)數(shù)均高于對(duì)照組(均P<0.05)，說明氨甲環(huán)酸能減少血小板、血紅蛋白的破壞，起到血液保護(hù)的作用。INR反映血液凝固時(shí)間，INR比值越高，說明血液越不容易凝固，如果INR超過一定值，可能造成無法控制的出血風(fēng)險(xiǎn)。有研究表明，INR≥3.0者的出血風(fēng)險(xiǎn)是INR<3.0者的3.7倍，因此，建議體外循環(huán)術(shù)后患者的INR控制在3.0以內(nèi)[7]。本研究中，雖然兩組患兒術(shù)后INR均升高，但氨甲環(huán)酸組患兒術(shù)后的INR低于對(duì)照組(P<0.05)，這提示使用氨甲環(huán)酸有利于先天性心臟病患兒體外循環(huán)術(shù)后凝血功能的恢復(fù)。此外，氨甲環(huán)酸組患兒術(shù)后總引流量、血漿輸注量及紅細(xì)胞懸液輸注量均少于對(duì)照組(均P<0.05)，說明氨甲環(huán)酸能減少先天性心臟病患兒體外循環(huán)術(shù)后出血量及輸血量，而這與其明確的血液保護(hù)作用有關(guān)。兩組患兒因術(shù)后出血而二次開胸手術(shù)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，與部分研究結(jié)果不一致[12]，但氨甲環(huán)酸組無一例二次開胸止血，而對(duì)照組有2例，結(jié)果無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的原因可能是因?yàn)闃颖玖刻?，需后期進(jìn)一步研究。

雖然氨甲環(huán)酸已被證實(shí)具有血液保護(hù)作用，但其最佳給藥方式及劑量尚無一致意見。有學(xué)者推薦小兒氨甲環(huán)酸使用劑量為：麻醉誘導(dǎo)前給予10 mg/kg的負(fù)荷劑量，體外循環(huán)開始時(shí)使用10 mg/kg，魚精蛋白中和肝素時(shí)再使用10 mg/kg[13]。此種給藥方法可有效地減少出血，但步驟相對(duì)煩瑣。本研究中，筆者根據(jù)氨甲環(huán)酸的代謝特點(diǎn)進(jìn)行優(yōu)化給藥。氨甲環(huán)酸的半衰期為80 min左右，給藥后1 h達(dá)到最高血藥濃度，分布容積大，藥物代謝緩慢，在體內(nèi)停留時(shí)間長，因此體外循環(huán)過程中不必重復(fù)給藥；氨甲環(huán)酸在體內(nèi)濃度達(dá)到10 mg/L即能抑制纖溶酶的活性，阻止正常人的纖維蛋白溶解，且止血效果不隨藥物濃度的增加而加強(qiáng)[14]。齊娟等[15]比較了不同劑量氨甲環(huán)酸對(duì)體外循環(huán)瓣膜置換術(shù)患者的血液保護(hù)效果，發(fā)現(xiàn)大劑量組[20 mg/(kg·h)]與小劑量組[10 mg/(kg·h)]的術(shù)后引流量及輸血量均低于未使用氨甲環(huán)酸組，但兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這提示小劑量的氨甲環(huán)酸即可在體外循環(huán)瓣膜置換術(shù)中發(fā)揮較好的血液保護(hù)作用。先心病手術(shù)時(shí)間基本需要2～5 h，若按照負(fù)荷劑量20 mg/kg，再以10 mg/kg·h的劑量維持，或按照20 mg/kg·h的劑量使用氨甲環(huán)酸，可能導(dǎo)致總量偏大。因此，筆者選擇在麻醉誘導(dǎo)后單次給予25 mg/kg的小劑量，麻醉及體外循環(huán)過程均不再追加使用，結(jié)果表明小劑量氨甲環(huán)酸即可起到較好的血液保護(hù)效果。

綜上所述，氨甲環(huán)酸對(duì)體外循環(huán)先天性心臟病手術(shù)患兒具有良好的血液保護(hù)作用，術(shù)前使用小劑量的氨甲環(huán)酸即可達(dá)到減少術(shù)中出血量、術(shù)后輸血量和防止凝血功能紊亂的效果，同時(shí)可避免大劑量給藥可能導(dǎo)致的并發(fā)癥及不良反應(yīng)，值得臨床推廣。