王園園，趙志芳 ，柳 磊，武云靜

(河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院 a.心外科監(jiān)護(hù)室；b.呼吸內(nèi)科, 河北 石家莊 050051)

冠心病已成為危害人類健康的主要疾病，傳統(tǒng)的治療方案是藥物治療基礎(chǔ)上的冠脈介入治療及冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)，后者多適用于嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈病變，包括左主干病變及三支病變患者，但外科手術(shù)創(chuàng)傷大，體外循環(huán)手術(shù)存在諸多弊端，隨著介入技術(shù)的不斷進(jìn)步，衍生出了新的治療理念，即冠狀動(dòng)脈雜交技術(shù)(HCR)，理論上是將冠狀動(dòng)脈介入技術(shù)和冠狀動(dòng)脈旁路移植技術(shù)(CABG)達(dá)到完美結(jié)合，實(shí)現(xiàn)最佳的冠狀動(dòng)脈再血管化，減少創(chuàng)傷，降低病死率。本文薈萃分析了50篇關(guān)于HCR與傳統(tǒng)意義的CABG對(duì)比的文獻(xiàn)，從而有效的評(píng)價(jià)了兩種技術(shù)在冠心病治療中的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)包括以下幾項(xiàng)： 研究對(duì)象為冠狀動(dòng)脈造影明確符合行CABG及HCR的適應(yīng)證的患者，試驗(yàn)為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。試驗(yàn)組為HCR，對(duì)照組為單純的CABG。各組基本情況相匹配。結(jié)果比較包括了對(duì)比術(shù)后卒中、死亡、心肌梗死、主要心腦血管事件(major cardio cerebral vascular events，MCCVEs)、靶血管血運(yùn)重建術(shù)(TVR)、心房顫動(dòng)(AF)、輸血等事件發(fā)生率，及住院時(shí)間、ICU時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間等。

1.2檢索策略 以“雜交技術(shù)、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)、一站式冠狀動(dòng)脈雜交術(shù)、分站式冠狀動(dòng)脈雜交術(shù)、hybrid coronary revascularization、coronary artery bypass surgery、percuteaneous coronary artery intertvention、one-step hybrid coronary revascularization、two-step hybrid coronary revascularization”為檢索關(guān)鍵詞，檢索從1990年1月到2018年12月的相關(guān)資料，包括檢索MEDLINE，EMBASE數(shù)據(jù)庫(kù)，中國(guó)知網(wǎng)，Corchrane圖書館及二次資源，語(yǔ)種不限。

1.3資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià) 2名獨(dú)立的評(píng)價(jià)員選擇試驗(yàn)，獨(dú)立錄入試驗(yàn)相關(guān)數(shù)據(jù)。主要內(nèi)容包括：⑴一般資料：納入研究的標(biāo)題、第一作者、期刊名稱、出版時(shí)間、語(yǔ)言、樣本量等；⑵研究特征：觀察對(duì)象、研究方法、干預(yù)措施及質(zhì)量控制；⑶結(jié)果指標(biāo)：對(duì)比HCR和CABG后的死亡、卒中、心肌梗死和心腦血管終點(diǎn)事件發(fā)生率，新發(fā)AF發(fā)生率、目標(biāo)血管再血管化率、紅細(xì)胞輸注率和機(jī)械通氣時(shí)間、ICU時(shí)間、總住院時(shí)間的差異。若不一致時(shí)，通過(guò)評(píng)價(jià)員間相互討論解決，如仍有不同意見則咨詢第3位評(píng)價(jià)人。納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)估按照國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，包括隨機(jī)分配的方法、隨機(jī)方案的隱藏、盲法以及報(bào)告退出病例等。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供RevMan 5.0軟件進(jìn)行所有統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料，使用比值比(OR)為結(jié)果分析的統(tǒng)計(jì)量。重視各研究對(duì)象間可能存在的異質(zhì)性，異質(zhì)性檢驗(yàn)水準(zhǔn)0.05，若存在異質(zhì)性則進(jìn)行異質(zhì)性分析，若各研究的結(jié)果是同質(zhì)性的，則采用固定效應(yīng)模型合并分析；若各研究結(jié)果不同質(zhì)，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型，并進(jìn)行敏感性分析。

2 結(jié) 果

2.1納入資料的特點(diǎn) 檢索出文獻(xiàn)610篇，經(jīng)閱讀題目和摘要，排除重復(fù)及不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文章560篇，可能符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)有50篇；進(jìn)一步閱讀全文，剔除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最終納入17項(xiàng)試驗(yàn)，共8 608名患者，其中行HCR的患者1 709例；單純行CABG的患者6 899例。各納入試驗(yàn)的特征見表1。

2.2各研究方法學(xué)的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果 納入的17項(xiàng)臨床試驗(yàn)均為隨機(jī)對(duì)照的方法，均未采用盲法。納入的試驗(yàn)均將兩組的基線情況進(jìn)行了對(duì)比，結(jié)果兩組的基線情況匹配。所有試驗(yàn)均采用意向性分析原則。

2.3結(jié)局 不同研究納入試驗(yàn)例數(shù)不同，但行異質(zhì)性檢驗(yàn)均顯示資料的同質(zhì)性較好，均采用固定效應(yīng)模型分析。在冠狀動(dòng)脈再血管化治療中，HCR組與CABG組在死亡率[OR=0.77, 95%CI(0.42, 1.41),I2(0%)，P=0.39]、心肌梗死發(fā)生率[OR=0.78, 95%CI(0.40，1.52),I2(0%)，P=0.47]、卒中發(fā)生率[OR=0.67, 95%CI(0.34，1.33),I2(0%)，P=0.26]、MCCVEs發(fā)生率[OR=0.74, 95%CI(0.53，1.03),I2(0%)，P=0.07]、目標(biāo)血管再血管化率[OR=2.41, 95%CI(0.91，6.38),I2(0%)，P=0.08]以及新發(fā)的AF發(fā)生率[OR=0.92, 95%CI(0.70，1.22),I2(29%)，P=0.56]方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；HCR組較CABG組在紅細(xì)胞輸注率[OR=-0.16, 95%CI(-0.22，-0.09),I2(34%)，P<0.01]方面有所降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖1～6。HCR組較CABG組在機(jī)械通氣時(shí)間[OR=-6.25，95%CI(-9.01，-5.32),I2(22%)，P<0.01]、ICU時(shí)間ICU時(shí)間[OR=-18.58, 95%CI(-23.65，-13.52),I2(45%)，P<0.01]、總住院時(shí)間[OR=-0.3, 95%CI(-0.46，-0.15),I2(6%)，P<0.01]方面均有所縮短，見表2，圖1～6。

表1 文獻(xiàn)基本特征

注：-：未提及；研究質(zhì)量評(píng)分采用New Castle Ottawa Scale (S= selection;C=comparability； O=outcome). ROS=retrospective observational study，回顧性研究。MIDCABG(minimally invasive direct coronary artery bypass grafting):微創(chuàng)冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)；OHCR(one-step hybird coronary revascularization):一站式雜交技術(shù)；SHCR(staged-step hybird coronary revascularization):分站式雜交技術(shù)；OPCABG(off-pump coronary artery bypass grafting):非體外循環(huán)下的冠脈旁路移植術(shù)；BICABG(bilateral internal mammary artery coronary artery bypass grafting): 雙乳內(nèi)動(dòng)脈冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)；LVEF(left ventricular ejection fraction)：左心室射血分?jǐn)?shù)

表2 薈萃分析術(shù)后劑量治療的對(duì)比相關(guān)結(jié)果

圖4 HCR與CABG術(shù)后MCCVEs對(duì)比

圖6 HCR與CABG術(shù)后心房顫動(dòng)發(fā)生率對(duì)比

2.4敏感性分析 通過(guò)固定效應(yīng)模型分析和隨機(jī)效應(yīng)模型分析比較的方法進(jìn)行敏感性分析，固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型的結(jié)果相近似，表明本研究meta分析的結(jié)果具有較好的穩(wěn)定性。在進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估時(shí)，對(duì)于權(quán)重大的研究予以剔除。

2.5亞組分析 按照HCR方式不同進(jìn)行亞組分析，各亞組納入試驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)均顯示納入試驗(yàn)同質(zhì)性較好，均采用固定效應(yīng)模型。分組比較后顯示一站式和分站式HCR較CABG在死亡率、卒中發(fā)生率、心肌梗死發(fā)生率、MCCVEs發(fā)生率、新發(fā)AF方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；機(jī)械通氣時(shí)間顯著縮短(P<0.05)；一站式雜交手術(shù)的ICU時(shí)間與分站式雜交手術(shù)的總住院時(shí)間上較CABG顯著縮短(P<0.05)，以上亞組分析與大數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果一致，見表3；其余指標(biāo)由于納入文獻(xiàn)數(shù)目較少，未進(jìn)一步行薈萃分析。

表3 薈萃分析亞組分析結(jié)果

3 討 論

冠心病的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案包括了藥物治療和冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建技術(shù)，而后者在冠心病的治療上取得了更為顯著的療效，提高患者生活質(zhì)量的同時(shí)改善了預(yù)后。自20世紀(jì)80年代，隨著經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入技術(shù)(PCI)的誕生，經(jīng)歷了金屬裸支架(BMS)、藥物涂層支架(DES)和可吸收支架3個(gè)不同時(shí)代后，迄今技術(shù)已很成熟，加上介入本身具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、開通血管迅速等特點(diǎn)，這使得PCI技術(shù)在冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建中具有不可取代的地位[18-21]；但是對(duì)于大部分冠狀動(dòng)脈復(fù)雜病變，PCI技術(shù)往往不能達(dá)到完全血管化，仍需要CABG補(bǔ)充完善。隨著現(xiàn)代社會(huì)醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷提高，微創(chuàng)小切口CABG以及機(jī)器人輔助下的全腔鏡CABG，大大降低了手術(shù)創(chuàng)傷的同時(shí)保證了手術(shù)的安全性和有效性。因此，20世紀(jì)90年代就有學(xué)者首次提出了HCR，此術(shù)式包擴(kuò)了CABG及PCI，并將兩者優(yōu)點(diǎn)結(jié)合到一起，以期達(dá)到更加滿意的治療效果[22]。

HCR理論上是要達(dá)到CABG和PCI的完美結(jié)合，實(shí)現(xiàn)最佳的冠狀動(dòng)脈再血管化，減少創(chuàng)傷和住院時(shí)間及醫(yī)療費(fèi)用。其中，一站式CABG與PCI的HCR，只需要一次手術(shù)，可顯著減少病人的生理和心理痛苦，避免了分次手術(shù)抗凝抗血小板的矛盾治療，同時(shí)縮短住院時(shí)間并減少醫(yī)療費(fèi)用[1, 6]。然而對(duì)術(shù)者和雜交手術(shù)室的要求較高，多數(shù)地區(qū)不具備此能力；支架內(nèi)急性血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)與復(fù)雜病變行PCI后 急性血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)一致[23]；對(duì)于腎功能不全的患者將遭受手術(shù)與造影劑的雙重打擊，術(shù)后發(fā)生急性腎功能衰竭風(fēng)險(xiǎn)增加[24]。相比之下，分站式的HCR手術(shù)不需要雜交手術(shù)室，可分次分階段進(jìn)行，可推廣性強(qiáng)。但患者需要進(jìn)行兩次手術(shù)，先行PCI后行CABG可以術(shù)前評(píng)估左乳內(nèi)動(dòng)脈是否通暢，避免術(shù)中因乳內(nèi)動(dòng)脈硬化狹窄而不能使用，此術(shù)式還可應(yīng)用于急性心肌梗死患者，即刻行PCI可以及時(shí)處理犯罪血管，可擇期再行CABG；然而PCI后雙聯(lián)抗血小板治療，增加 CABG 出血的風(fēng)險(xiǎn)，停用抗血小板藥物可能增加支架內(nèi)血栓的風(fēng)險(xiǎn)。反之，先CABG后PCI的優(yōu)勢(shì)在于術(shù)后抗血小板治療一致，但如果PCI過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥時(shí)，可能需要再次行外科手術(shù)，對(duì)患者的創(chuàng)傷更大，可能會(huì)增加患者的病死率。2016年，Song等[10]指出同期進(jìn)行雜交手術(shù)安全有效:對(duì)比OPCABG，一站式HCR能有效減小創(chuàng)傷，減少輸血量 (18.3% vs 29.6%；P=0.032)，縮短了機(jī)械通氣時(shí)間(小時(shí))[OR=-6.25，95%CI(-9.01，-5.32),I2(22%)，P<0.01]和ICU住院時(shí)間(小時(shí))[21.7(19.0-44.3 ) vs 46.7(24.3-72.7)；P<0.01]；長(zhǎng)達(dá)30個(gè)月的隨訪，一站式HCR和OPCABG在MCCVEs發(fā)生率方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(7.4%對(duì)比8.0%,OR=0.807：95%CI[352-1.849]；P=0.612)。而在這之前國(guó)人早就證實(shí)一站式復(fù)合血管重建技術(shù)治療經(jīng)選擇的無(wú)保護(hù)左主干病變及冠狀動(dòng)脈多支病變，尤其是合并高危因素者安全可行[25- 26]。2014年，Harskamp等[16]研究發(fā)現(xiàn)，在美國(guó)近1/3的醫(yī)院都進(jìn)行過(guò)一站式HCR，并認(rèn)為這是一種與CABG一樣安全有效的手術(shù)方式。也有學(xué)者認(rèn)為分站式HCR更加合理[27]，適合我國(guó)國(guó)情，凌云鵬等[28]自2012-2015年進(jìn)行了國(guó)內(nèi)較大數(shù)目的單中心分站式HCR治療冠心病，對(duì)比傳統(tǒng)的CABG，認(rèn)為對(duì)于合并前降支病變的冠心病多支病變患者，分站式雜交手術(shù)創(chuàng)傷小，安全可行，同時(shí)他們認(rèn)為由于適合雜交手術(shù)的絕大部分為前降支彌漫病變或慢性閉塞性病變，不宜 PCI，先行 MIDCAB 再行 PCI 更加合理[29]。只有少部分病例中犯罪血管為非左前降支而其病變又適合 PCI 治療的患者，可先行PCI 治療。盡管國(guó)內(nèi)外均有研究分別證實(shí)一站式HCR與分站式HCR較傳統(tǒng)的CABG手術(shù)具有一定優(yōu)勢(shì)，然而樣本量都比較小，缺少大數(shù)據(jù)的隨機(jī)對(duì)照研究。

本文搜索了近20年的HCR與CABG的隨機(jī)對(duì)照研究，進(jìn)行了薈萃分析，結(jié)果認(rèn)為無(wú)論是一站式還是分站式HCR均與CABG具有相似的安全性和有效性，同時(shí)能減少輸血，縮短機(jī)械通氣時(shí)間和ICU住院時(shí)間等，因此，可認(rèn)為在一定程度上可減少患者的住院花費(fèi)和生理上的不適感，較傳統(tǒng)的CABG更加具有臨床優(yōu)勢(shì)。雜交技術(shù)的關(guān)鍵問(wèn)題在于抗血小板抗凝的應(yīng)用問(wèn)題。本薈萃分析未進(jìn)一步在抗凝方面分組分析，存在不完善。

雖然HCR可行有效，一定條件下優(yōu)于傳統(tǒng)的CABG，但HCR 在技術(shù)上存在一定難度，且適應(yīng)人群仍然是一個(gè)充滿爭(zhēng)議的問(wèn)題，需要有經(jīng)驗(yàn)的外科醫(yī)生與內(nèi)科醫(yī)生共同決策。早在2011 年美國(guó)心臟病學(xué)基金會(huì)就指出“實(shí)施 HCR 的主要目的是減少傳統(tǒng) CABG 在高?；颊咧械陌l(fā)病率”[30]。因此目前，比較確切的是對(duì) PCI 高風(fēng)險(xiǎn)，也就是 SYNTAX 評(píng)分>32 分[31]，合并嚴(yán)重的肝腎疾病、近期有開胸手術(shù)史、縱隔炎病史、胸部放療史、胸膜粘連、嚴(yán)重的左心功能不全(射血分?jǐn)?shù)<40%)等行外科手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)很大的患者中受益最大。而對(duì)于HCR的入選標(biāo)準(zhǔn)國(guó)內(nèi)外仍然未確認(rèn)統(tǒng)一，使得HCR 將仍然是合理但難以推廣使用的手術(shù)方法。相信隨著微創(chuàng)外科多支病變血運(yùn)重建技術(shù)的提高、可吸收冠狀動(dòng)脈支架的廣泛應(yīng)用以及新型可逆抗血小板藥物的出現(xiàn)，HCR將會(huì)具有廣闊的發(fā)展前景，使得更多的復(fù)雜病變冠心病病人受益。