馬丙南，林菁，周潔雯，高智群

廣州市第八人民醫(yī)院，廣州510440

中國細菌耐藥監(jiān)測網2016年對沙門菌進行的10年監(jiān)測報告顯示，沙門菌屬細菌的檢出率呈持續(xù)上升趨勢，我國流行的沙門菌屬以鼠傷寒沙門菌和腸炎沙門菌為主，感染人群以小兒居多[1]。由于小兒免疫功能不完善，導致其鼠傷寒沙門菌腸炎臨床癥狀緩解后的恢復期經常出現(xiàn)無癥狀帶菌的情況，這類患兒作為潛在的疾病傳染源，有可能導致疾病的傳播與流行。因此，加強對小兒鼠傷寒沙門菌腸炎恢復期帶菌相關危險因素的認識，并對其采取積極的防控措施就顯得尤為重要。本研究對小兒鼠傷寒沙門菌腸炎病例進行回顧性研究，分析導致其恢復期帶菌的相關高危因素。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年6月～2018年12月在廣州市第八人民醫(yī)院診治的鼠傷寒沙門菌腸炎患兒116例，其中男57例、女59例；所有納入病例均根據糞便培養(yǎng)藥物敏感實驗結果選用抗生素進行抗感染及補液對癥支持治療。其中治療后恢復期帶菌者42例(36.21%)、非帶菌者74例(63.79%)。納入標準：急性腹瀉起病；糞便性狀較平時異常，大便次數(shù)>3次/d，初診時病程<2周；糞便培養(yǎng)證實為鼠傷寒沙門菌感染；已完成相關治療、檢查及隨訪工作?；謴推趲Ь臉藴剩翰〕踢_2周以上，臨床癥狀已完全緩解，糞便培養(yǎng)仍有鼠傷寒沙門菌生長者。

本研究為回顧性分析，未上報倫理學審查。

1.2 資料收集 收集恢復期帶菌者與非帶菌者的臨床資料，包括性別、年齡、臨床癥狀、糞便特點、糞便常規(guī)、糞便培養(yǎng)、血常規(guī)、治療用藥情況及治療轉歸等資料。

1.3 統(tǒng)計學方法 應用SPSS20.0統(tǒng)計軟件。計數(shù)資料比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法；將單因素分析中P<0.05的因素納入多因素分析，多因素分析采用Logistic回歸。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 恢復期帶菌與非帶菌患兒的臨床特征比較 年齡<1歲、黏液便、血便、高熱、WBC>15×109/L、合并腸道外并發(fā)癥及抗生素使用>10 d者其恢復期帶菌的發(fā)生率高于恢復期非帶菌者(P均<0.05)，見表1。

表1 鼠傷寒沙門菌腸炎患兒恢復期帶菌與非帶菌者臨床特征比較

2.2 鼠傷寒沙門菌腸炎患兒恢復期帶菌的危險因素分析 將單因素分析有統(tǒng)計學意義的因素進行Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)年齡<1歲、WBC>15×109/L及抗生素使用>10 d為鼠傷寒沙門菌腸炎患兒恢復期帶菌的獨立危險因素，見表2。

表2 鼠傷寒沙門菌腸炎患兒恢復期帶菌的Logistic回歸分析

3 討論

沙門菌是引起人類感染性腹瀉和食物中毒的重要致病菌，世界衛(wèi)生組織已將其列為具有嚴重危害的食物傳播性病原，全球范圍內沙門菌感染形勢十分嚴峻，在南非、印度及東南亞的欠發(fā)達地區(qū)更為嚴重[2]。沙門菌被分為傷寒沙門菌與非傷寒沙門菌兩大類，Majowicz等[3]報道每年全球高達9 380萬人感染非傷寒沙門菌，導致15.5萬人死亡。我國由細菌感染引起的食源性疾病中，70%～80%是由沙門菌感染引起，據估計我國每年非傷寒沙門菌所致急性胃腸炎發(fā)病例數(shù)多達987.4萬人次[4]。非傷寒沙門菌感染人體后，多數(shù)免疫功能正常者可產生強烈的腸道炎性反應，造成明顯的中性粒細胞向腸腔內趨化，臨床表現(xiàn)為自限型胃腸炎，多不推薦抗生素治療；但對于免疫功能不完善如嬰幼兒或存在免疫缺陷的患者，非傷寒沙門菌感染后病變可能無法局限于腸道，存在形成全身系統(tǒng)性感染的風險。

鼠傷寒沙門菌屬于非傷寒沙門菌中發(fā)病率較高的菌種，且該菌有著不同于其他非傷寒沙門菌的特性，其感染小鼠后可形成類似人類感染傷寒沙門菌的病理表現(xiàn)，使小鼠出現(xiàn)全身系統(tǒng)性的感染[5]。小兒感染鼠傷寒沙門菌者，以免疫功能未發(fā)育完善的嬰幼兒居多，存在引起全身系統(tǒng)性感染的風險，國內權威的文獻[6,7]均推薦對其進行抗感染治療。但對于抗感染治療的具體療程目前仍缺乏足夠的循證研究證據，加之患兒家長對治療效果的預期往往過高，使臨床工作中對小兒鼠傷寒沙門菌腸炎經常有過度治療的傾向。本研究中小兒鼠傷寒沙門菌腸炎恢復期帶菌的發(fā)生率為36.21%。

年齡<1歲是小兒鼠傷寒沙門菌腸炎恢復期帶菌的獨立危險因素，考慮因為嬰兒免疫功能不完善及腸道菌群的不穩(wěn)定所致。嬰兒的單核-巨噬細胞系統(tǒng)和非特異性的體液屏障功能未發(fā)育完全，鼠傷寒沙門菌易于突破其免疫屏障而誘發(fā)感染，感染發(fā)生后由于機體無法形成大量中性粒細胞向腸腔的趨化，可造成鼠傷寒沙門菌侵入腸腔深部，有形成全身多部位播散感染的風險[6]。1歲以內嬰兒的腸道菌群結構明顯有別于成人，且相對不穩(wěn)定，易受到外界因素的影響而發(fā)生劇烈的變化，出現(xiàn)腸道微生態(tài)的失衡，腸道定植抗力也會隨之下降[8]，降低了清除病原菌的能力，使病原菌有長時間定植于腸道的可能。研究已證實，鼠傷寒沙門菌的感染不僅僅與入侵細菌的量和毒力有關，更與機體的免疫功能及腸道微生態(tài)平衡密切相關。

WBC>15×109/L是小兒鼠傷寒沙門菌腸炎恢復期帶菌的獨立危險因素，鼠傷寒沙門菌初始入侵人體的部位在小腸黏膜上皮細胞，機體會動員中性粒細胞向腸腔的大量趨化，產生強烈的腸道炎性反應，血白細胞明顯升高者提示發(fā)生了全身性的炎癥反應，此時細菌感染性病變可能無法局限于腸道，存在發(fā)生全身性侵襲感染的風險[9]，導致徹底清除病原菌的治療也相對困難。本研究發(fā)現(xiàn)，對于WBC>15×109/L的病例，經規(guī)范抗感染治療后，在3～5 d內WBC可恢復至正常范圍，明顯快于腹瀉臨床癥狀的緩解及大便培養(yǎng)轉陰性的時間，WBC升高并不是決定抗感染治療療程的主要因素。

抗生素使用>10 d是小兒鼠傷寒沙門菌腸炎恢復期帶菌的獨立危險因素，考慮與長時間使用抗生素增加病原菌的耐藥性及破壞腸道菌群的平衡相關。人體腸道內棲息大量微生物，這些共生菌與人體及外部環(huán)境保持著穩(wěn)態(tài)，腸道菌群對黏膜持續(xù)刺激，維持腸道黏膜正常的屏障功能，腸道菌群的相對穩(wěn)定對維持正常消化功能、代謝平衡及免疫防御起舉足輕重的作用[10]。使用抗生素對腸道菌群的影響可能會因人而異，但在治療后的幾個月內受影響的腸道菌群都不會恢復并伴隨一個長期的微生物多樣性降低，使用抗生素治療后導致宿主腸道菌群對外界微生物抵抗力的減弱，使得外來微生物過度生長造成腸道菌群結構永久性的改變，進而引起不同狀態(tài)的疾病，反復使用抗生素已經被假設會使宿主體內的微生物耐藥基因增加[11]。廣譜抗生素及限制級使用抗生素的長時間使用導致的腸道菌群失調問題更為嚴重，腸道菌群失調與腸道感染互為因果、相互影響，持續(xù)而嚴重的腸道菌群失調必然會導致病原菌的清除延遲。目前還沒有對兒童鼠傷寒沙門菌腸炎的最佳治療療程的循證學研究。根據文獻報道[5,12]，國外不同來源的兒科學著作對治療時間的建議在3～14 d變化。長時間使用抗生素并不能更快地清除鼠傷寒沙門菌，況且目前鼠傷寒沙門菌對三代頭孢菌素耐藥普遍，已成為中國耐藥率最高的非傷寒沙門菌[13]。并且已有研究已分離出耐亞胺培南的鼠傷寒沙門菌菌株[14]，尤其是這些耐藥菌株大多分離自5歲以下的低齡兒童，應引起臨床醫(yī)師和疾病傳染控制部門的高度關注。

鼠傷寒沙門菌腸炎恢復期帶菌者是潛在的疾病傳染源，有效清除病原菌治療十分必要，但10 d以上的長療程抗生素治療可能會升高恢復期帶菌的發(fā)生率，這給臨床工作帶來了新的治療矛盾和困難。因此，在小兒鼠傷寒沙門菌腸炎的治療中應注意規(guī)范應用抗生素，合理控制抗感染療程，對于1歲以下嬰兒及WBC>15×109/L的恢復期帶菌高危人群應該密切隨訪及加強生活指導，以預防細菌的交叉感染及病程的遷延。