歐陽(yáng)燦輝，張弛

湖南師范大學(xué)附屬第一醫(yī)院(湖南省人民醫(yī)院)，長(zhǎng)沙410000

甲狀腺功能亢進(jìn)癥(簡(jiǎn)稱甲亢)是一種由于甲狀腺合成和分泌過(guò)量甲狀腺激素的疾病。最常見(jiàn)原因是Graves病(GD)，占據(jù)了50%～80%。甲亢的治療主要有三種，包括抗甲狀腺藥物(ATD)、放射性碘治療和手術(shù)治療。目前，ATD仍然是我國(guó)治療甲亢的基石，然而停藥復(fù)發(fā)率高，一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)與網(wǎng)狀Meta分析顯示，ATD的復(fù)發(fā)率為52.7%，高于放射性碘治療(15%)和手術(shù)治療(10%)[1]。Cochrane的一項(xiàng)Meta分析估計(jì)復(fù)發(fā)率約為50%～55%[2]。甲亢復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)在患者之間差異很大，這可能存在導(dǎo)致復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。目前已經(jīng)報(bào)道了幾種預(yù)測(cè)ATD停藥后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，例如，年齡較小、男性、吸煙、大型甲狀腺腫、嚴(yán)重的生化疾病和較高水平等臨床參數(shù)及CTLA-4、CD40基因多態(tài)性等遺傳參數(shù)。盡管如此，仍然缺乏復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的指標(biāo)，在ATD治療過(guò)程中，明確復(fù)發(fā)的影響因素是非常重要的，這類數(shù)據(jù)有助于指導(dǎo)臨床醫(yī)生為特定患者作出個(gè)性化的治療方案。我們對(duì)臨床參數(shù)及遺傳參數(shù)兩種可能影響復(fù)發(fā)的因素作一綜述。

1 臨床參數(shù)

1.1 年齡 甲亢可發(fā)生于任何年齡，隨著年齡的增長(zhǎng)，發(fā)病率增加。一項(xiàng)隊(duì)列研究結(jié)果顯示，發(fā)病年齡是藥物治療失敗的顯著遠(yuǎn)期預(yù)測(cè)因素，并且年齡<40歲的患者比≥40歲的患者更可能在ATD治療后復(fù)發(fā)[3]。一項(xiàng)前瞻性研究也發(fā)現(xiàn)，診斷時(shí)的年輕(<40歲)的Graves甲亢患者復(fù)發(fā)率高于年齡較大的患者[4]。 Struja等[5]也認(rèn)為，年齡較小的患者與年齡較大的患者相比，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)大大增加。而Nedrebo等[6]在218例GD患者的治療中，未發(fā)現(xiàn)年齡與復(fù)發(fā)率之間有顯著相關(guān)性。來(lái)自中國(guó)的一項(xiàng)前瞻性研究及英國(guó)的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究也發(fā)現(xiàn)，患者年齡與復(fù)發(fā)率無(wú)相關(guān)性[7, 8]。因此，發(fā)病年齡與ATD治療后甲亢復(fù)發(fā)有何影響還需進(jìn)一步研究及探討。

1.2 性別 甲亢在女性中與男性相比更常見(jiàn)，然而，多項(xiàng)研究表明ATD治療后的結(jié)果對(duì)于男性是不利的。一項(xiàng)研究調(diào)查了294例首次診斷為GD的患者，并進(jìn)行ATD治療，經(jīng)過(guò)5年的隨訪，發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)與性別顯著相關(guān)，男性在接受ATD治療停藥后的復(fù)發(fā)率高于女性，這種性別差異可能與較大的甲狀腺腫和較強(qiáng)的遺傳自身免疫背景有關(guān)[9]。另一項(xiàng)隊(duì)列研究結(jié)果顯示，男性在接受ATD治療后的緩解率僅為19.6%，而女性則為40%。男性性別與藥物治療失敗顯著相關(guān)(P<0.01)，并且男性與女性相比在ATD治療后更易復(fù)發(fā)[3]。而瑞典北部一項(xiàng)為期10年的觀察性回顧性研究發(fā)現(xiàn)，性別與ATD治療的緩解持續(xù)時(shí)間無(wú)關(guān)[10]。Hussain等[8]報(bào)告了性別(P=0.856)對(duì)ATD治療復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著影響。一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)及Meta分析也發(fā)現(xiàn)性別與ATD治療后復(fù)發(fā)無(wú)明顯關(guān)聯(lián)[11]。因此，性別對(duì)ATD治療后甲亢復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的影響仍然不確定。

1.3 吸煙 吸煙與GD有關(guān)，在易感個(gè)體中，吸煙可能會(huì)增加交感神經(jīng)活動(dòng)或可能改變促甲狀腺激素(TSH)受體的結(jié)構(gòu)并促進(jìn)自身免疫性甲狀腺疾病的發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)，吸煙是GD復(fù)發(fā)的有力預(yù)測(cè)指標(biāo)[12]。Struja等[11]研究結(jié)果顯示,吸煙與復(fù)發(fā)顯著相關(guān)。一項(xiàng)前瞻性臨床隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果也顯示,ATD治療后吸煙者復(fù)發(fā)率高于非吸煙者(58.4%vs38.8%，P=0.009)[6]。Mohlin等[10]研究發(fā)現(xiàn)，既往吸煙是防止復(fù)發(fā)的保護(hù)因素，目前吸煙也不能預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)，但這保護(hù)作用應(yīng)進(jìn)一步研究。但總的來(lái)說(shuō)，吸煙是甲亢患者ATD藥物治療復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，應(yīng)該告訴患者在開(kāi)始抗甲狀腺藥物治療之前戒煙的重要性。

1.4 甲狀腺腫 一項(xiàng)對(duì)387例新診斷的GD患者進(jìn)行的回顧性研究報(bào)道，在診斷和治療前，大的甲狀腺腫體積越大，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加越顯著[13]。一項(xiàng)前瞻性觀察性研究也發(fā)現(xiàn)，診斷和治療前，較大的甲狀腺腫與較高的復(fù)發(fā)率有關(guān)[4]。另一項(xiàng)多中心研究發(fā)現(xiàn)，在ATD治療后大的甲狀腺腫與較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[5]。Nedrebo等[6]研究發(fā)現(xiàn)，ATD停藥時(shí)，與小的甲狀腺腫大的患者相比(36.3%)，有更大甲狀腺腫體積患者的復(fù)發(fā)率更高(55.5%)。Liu等[7]也發(fā)現(xiàn)，甲狀腺腫是甲亢復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，停藥時(shí)甲狀腺腫大的患者復(fù)發(fā)率明顯高于停藥時(shí)甲狀腺腫較小的患者。瑞典北部的一項(xiàng)觀察性回顧性研究也證實(shí)了這一結(jié)論[10]。Allahabadia等[3]也發(fā)現(xiàn)，較大的甲狀腺腫(中/大甲狀腺腫)與藥物治療失敗顯著相關(guān)，盡管這種關(guān)聯(lián)在校正年齡和性別后變得不顯著。總之，在開(kāi)始進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)ATD治療之前及ATD治療停藥后甲狀腺腫的存在是預(yù)后不良的指標(biāo)，且甲狀腺腫越大，停藥后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越高。

1.5 甲狀腺功能 一項(xiàng)回顧性觀察性研究報(bào)道，在ATD治療前，復(fù)發(fā)組的甲亢患者游離甲狀腺素(FT4)水平高于緩解組[13]。一項(xiàng)納入741例GD患者的回顧性多中心研究也發(fā)現(xiàn)，ATD治療開(kāi)始后較高的FT4水平與復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高有關(guān)[5]。Vos等[4]也認(rèn)為，Graves甲亢診斷時(shí)FT4(≥40 pmol/L)水平越高，復(fù)發(fā)率越高。一項(xiàng)納入了54項(xiàng)試驗(yàn)、總共7 595例參與者的隨機(jī)效應(yīng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，ATD治療停止后較高的血清總?cè)饧紫僭彼?TT3)、FT4與復(fù)發(fā)顯著相關(guān)，而初始血清總甲狀腺素(TT4)水平?jīng)]有顯著相關(guān)關(guān)聯(lián)[11]。其他研究未能顯示ATD停藥后甲狀腺功能嚴(yán)重程度與復(fù)發(fā)之間的關(guān)系[10, 12]。Liu等[7]研究發(fā)現(xiàn)，ATD維持劑量期間低TSH水平的患者比TSH水平持續(xù)正常或輕度升高的患者更容易復(fù)發(fā)。一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在ATD停藥時(shí)TSH水平正常高值或偏高時(shí)，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)比下降[14]。這些研究結(jié)果表明，甲亢的嚴(yán)重程度與ATD治療后復(fù)發(fā)的關(guān)系尚不完全確定，但在藥物維持期間TSH水平正?；蜉p度升高可能降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

1.6 ATD治療方案 對(duì)于ATD的使用，目前兩種廣泛應(yīng)用的ATD方案包括“阻斷和替代”方案(固定的高劑量ATD聯(lián)合左甲狀腺素)和“滴定”方案(滴定)劑量的ATD。英國(guó)的一項(xiàng)真實(shí)世界研究顯示，阻斷替代組與滴定組相比，藥物治療失敗率顯著增高(46.8%vs29.9%)，更容易在ATD治療期間癥狀難以控制或在ATD停止治療后復(fù)發(fā)[8]。但一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)滴定法與阻斷替代法治療12個(gè)月的GD患者的復(fù)發(fā)率無(wú)差異[6]，并且長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)顯示，與標(biāo)準(zhǔn)滴定方案相比，沒(méi)有明確證據(jù)表明阻滯替代療法可降低復(fù)發(fā)率[2]。因此，滴定方案應(yīng)當(dāng)作為第一線治療方法[15]。

1.7 促甲狀腺激素受體抗體 促甲狀腺激素受體抗體(TRAb)是GD發(fā)生的主要原因和特征性抗體。一項(xiàng)回顧性觀察性單中心研究發(fā)現(xiàn)，在診斷時(shí)和治療前，GD復(fù)發(fā)組比緩解組TRAb水平更高[13]。一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，在ATD停藥后的3年觀察期內(nèi)，高活性TRAb組甲亢復(fù)發(fā)率明顯高于中活性及低活性兩組[16]。另一項(xiàng)涉及659例GD患者的隊(duì)列研究也發(fā)現(xiàn)，與TRAb陽(yáng)性患者相比，TRAb陰性ATD治療后復(fù)發(fā)率明顯降低(12.9%vs47.5%，P<0.001)，TRAb是GD復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)標(biāo)志物[8]。甲狀腺刺激性抗體(TSAb)是TRAb的一種，可刺激甲狀腺細(xì)胞增殖及引起功能亢進(jìn)；Liu等[7]研究也表明，停藥時(shí)TSAb陽(yáng)性滴度是復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。另一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)臨床試驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)， ATD治療12個(gè)月后TRAb陽(yáng)性的患者復(fù)發(fā)率高于TRAb陰性患者(72.5%vs36.8%)[6]。因此，TRAb水平是預(yù)測(cè)ATD治療后不良結(jié)局的重要因素，也是監(jiān)測(cè)病情復(fù)發(fā)的關(guān)鍵指標(biāo)。在ATD治療前，TRAb水平越高，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越高；在ATD停藥后TRAb陽(yáng)性的甲亢患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增高。

1.8 維生素D 維生素D因其在骨骼和礦物質(zhì)穩(wěn)態(tài)中的主要作用而聞名，然而目前已經(jīng)證明維生素D具有強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)作用，在自身免疫疾病的發(fā)病機(jī)制中起重要作用，并可能導(dǎo)致自身免疫疾病的發(fā)生和(或)發(fā)展。韓國(guó)的一項(xiàng)回顧性研究顯示，較低血清25-羥維生素D水平與GD復(fù)發(fā)率較高有關(guān)，血清25-羥維生素D可能是預(yù)測(cè)ATD停藥后GD復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[17]。Yasuda等[18]也發(fā)現(xiàn)低維生素D水平與較低的緩解率有關(guān)，沒(méi)有緩解的女性GD患者的血清維生素D水平顯著低于緩解患者。盡管需要進(jìn)一步研究，但目前的研究結(jié)果表明，低維生素D水平可能會(huì)是復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。

2 遺傳參數(shù)

GD是碘充足地區(qū)最常見(jiàn)的原因，GD的發(fā)展是遺傳，環(huán)境和內(nèi)源因素之間的復(fù)雜相互作用的結(jié)果，并且遺傳因素在GD發(fā)展中有著主要的病因?qū)W作用，而環(huán)境因素可能在控制遺傳易感的人群是否發(fā)展為臨床明顯GD方面起主導(dǎo)作用。人類白細(xì)胞抗原(HLA)系統(tǒng)可顯著影響人類對(duì)許多自身免疫特征和復(fù)雜的自身免疫疾病的敏感性，HLA復(fù)合體包含三個(gè)主要區(qū)域，即Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ類，其中Ⅱ類分子對(duì)GD尤為重要。與HLA區(qū)域外的GD相關(guān)的最強(qiáng)危險(xiǎn)因素之一是1p13.3-13.1號(hào)染色體上的PTPN22基因[19]。一項(xiàng)前瞻性、多中心、觀察性研究納入178例初發(fā)未經(jīng)治療的GD患者，旨在建立一個(gè)預(yù)測(cè)模型，以計(jì)算一個(gè)療程的ATD治療后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。在ATD治療1年后停藥，并對(duì)患者進(jìn)行了2年的隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn) HLA亞型DQB1*02，DQA1*05和DRB1*03及1858C/T單核苷酸的基因分型PTPN22基因多態(tài)性(SNP)是復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[4]。

對(duì)于易感基因，Kim等[20]發(fā)現(xiàn)CD40中的CC基因型，CTLA-4外顯子1中的GG基因型及CTLA-4啟動(dòng)子區(qū)域中的CC基因型與ATD停藥后的臨床結(jié)局沒(méi)有顯著關(guān)聯(lián)，并認(rèn)為與GD發(fā)展相關(guān)的遺傳標(biāo)記不能代替臨床參數(shù)來(lái)用于預(yù)測(cè)GD患者的復(fù)發(fā)，GD的復(fù)發(fā)與CD40和CTLA-4基因的疾病易感等位基因之間無(wú)關(guān)。而臺(tái)灣的一項(xiàng)研究分析的遺傳因素是4個(gè)共刺激基因，包括傳入(CTLA-4、CD28、ICOS)和傳出(CD40)共刺激基因，四個(gè)SNPS與疾病復(fù)發(fā)有顯著關(guān)聯(lián)：發(fā)現(xiàn)在CTLA-4處的rs231775以及CD40處的rs745307、rs11569309和rs3765457與ATD停藥后復(fù)發(fā)有顯著關(guān)聯(lián)，因而CTLA-4和CD40的風(fēng)險(xiǎn)等位基因與ATD停藥后復(fù)發(fā)有關(guān)[12]。另一項(xiàng)來(lái)自土耳其的研究也顯示，土耳其人口中CTLA分子的A/G多態(tài)性與GD的發(fā)生有關(guān)，其中的GG基因型頻率明顯增高，并且與停用PTU治療后復(fù)發(fā)率增加有關(guān)[21]。印度尼西亞的一項(xiàng)病例對(duì)照研究也發(fā)現(xiàn)，外顯子1的49位密碼子第17位核苷酸的CTLA-4基因的GG基因型是GD患者復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，并發(fā)現(xiàn)內(nèi)含子1的TSHR基因SNP rs2268458的CC基因型也是復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素[22]。

日本的一項(xiàng)橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，GD復(fù)發(fā)患者的唾液酸結(jié)合免疫球蛋白樣凝集素1(SIGLEC1)mRNA水平顯著高于長(zhǎng)期緩解患者，并且SIGLEC1 mRNA水平(≥258.9拷貝)顯著區(qū)分GD復(fù)發(fā)與長(zhǎng)期緩解的患者(P<0.0001；敏感性66.7%，特異性70.1%)，可作為新型生物標(biāo)志物預(yù)測(cè)GD的復(fù)發(fā)[23]。

總之，目前的研究發(fā)現(xiàn)CTLA-4、CD40、HLA、PTPN22 C/T及TSHR基因多態(tài)性、SIGLEC1 mRNA水平與GD患者復(fù)發(fā)相關(guān)，但遺傳標(biāo)記不能代替臨床參數(shù)來(lái)用于預(yù)測(cè)GD患者的復(fù)發(fā)，在考慮患者的遺傳背景時(shí)也應(yīng)考慮臨床參數(shù)。

3 結(jié)論

總之，吸煙、大的甲狀腺腫、高TRAb水平、低維生素D水平、CTLA-4、CD40、HLA、PTPN22 C/T及TSHR基因多態(tài)性、SIGLEC1 mRNA水平在ATD治療后很可能發(fā)生甲亢的復(fù)發(fā)；而年齡、性別、嚴(yán)重的甲亢對(duì)復(fù)發(fā)的影響尚不確定。并且，遺傳參數(shù)不能代替臨床參數(shù)來(lái)用于預(yù)測(cè)GD患者的復(fù)發(fā)，在考慮患者的遺傳背景時(shí)也應(yīng)考慮臨床參數(shù)。