雷 秦 王 娟 許世娟

難治性多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)為漿細(xì)胞惡性增殖性腫瘤，占血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10%[1-2]。該病很難治愈，常侵犯全身多處骨組織，確診時(shí)的中位年齡多為70歲左右，整體中位生存期約為3年[3]。該病臨床表現(xiàn)主要是由單克隆漿細(xì)胞驅(qū)動(dòng)所引起的終末器官損傷，主要包括高鈣血癥、貧血、腎功能損害、骨骼疾病等[4-5]。MM治療方法比較多，包括化療、造血干細(xì)胞移植等，但90%左右的MM患者最終都將進(jìn)入難治階段，需要再次進(jìn)行治療[6-7]。有研究稱難治性MM患者隨著其年齡增長(zhǎng)治療療效逐漸降低，加之臟器功能衰退、合并癥增多、分子生物學(xué)變化比例增高、耐藥性以及不良細(xì)胞遺傳等原因，導(dǎo)致其預(yù)后更差[8]。VTD(硼替佐米+沙利度胺+地塞米松)為難治性MM的傳統(tǒng)治療方法，硼替佐米可通過抑制核因子κB的活性，降低炎癥因子的表達(dá)，逆轉(zhuǎn)骨髓瘤細(xì)胞對(duì)糖皮質(zhì)激素的耐藥，誘導(dǎo)骨髓瘤細(xì)胞凋亡，但是長(zhǎng)期應(yīng)用的效果不佳[9-10]。DVD(脂質(zhì)體多柔比星+長(zhǎng)春新堿+地塞米松)方案中的脂質(zhì)體多柔比星是一種新型蒽環(huán)類藥物，與傳統(tǒng)化療藥物相比具有更強(qiáng)的抗腫瘤活性[11]。本文具體對(duì)比了DVD與VTD方案治療難治性MM有效性與安全性，以促進(jìn)臨床選擇更加合理的治療方法?，F(xiàn)總結(jié)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究對(duì)象為2011年1月至2018年1月于我院治療的120例難治性MM患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)了此次研究；年齡40～80歲；符合難治性MM的診斷標(biāo)準(zhǔn)；復(fù)發(fā)患者；治療期間依從性佳，臨床資料完整；患者肝腎功能、心功能能耐受化療。排除標(biāo)準(zhǔn)：資料不全的患者；妊娠與哺乳期婦女；入院前1個(gè)月內(nèi)有化療史。根據(jù)治療方法的不同分為觀察組65例與對(duì)照組55例，2組患者的性別、年齡、DS分期、臨床分型、體重指數(shù)、病程等對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組一般資料對(duì)比

1.2 治療方法

對(duì)照組：給予VTD 方案治療，硼替佐米1.3 mg/m2，第1、4、8、11天；地塞米松20～40 mg/d，第1～4天；沙利度胺100～200 mg/d，第1～14天。

觀察組：給予DVD方案治療，脂質(zhì)體多柔比星40 mg/m2，靜脈滴注，第1天；地塞米松40 mg/d，靜脈或口服，第1～4天；長(zhǎng)春新堿1.4 mg/m2，靜脈注射，第1天。

每28 天為1個(gè)療程，2組都治療完成觀察4個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為部分緩解(very good partial response,VGPR)、完全緩解(CR)、未緩解(NR)，總有效為VGPR+CR。(2)記錄2組治療期間的不良反應(yīng)情況，根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究院發(fā)布的常見不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判定。(3)在治療前后測(cè)定患者的血IgG與IgA含量。(4)隨訪至2019年2月，記錄2組的無進(jìn)展生存期和總生存期，前者從第1次給予治療的日期到疾病進(jìn)展或死亡的日期，后者是從診斷日期到任何原因?qū)е碌乃劳鋈掌凇?/p>

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 22.00軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示計(jì)量資料符合正態(tài)分布，計(jì)數(shù)資料用率(%)表示，計(jì)量數(shù)據(jù)兩量比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；生存分析用Kaplan-Meier法與Log-rank檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05，以P<0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 總有效率對(duì)比

治療后觀察組的總有效率為92.3%(60/65)，顯著高于對(duì)照組的72.7%(40/55)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.224，P=0.004)。見表2。

表2 2組治療總有效率對(duì)比/例

2.2 不良反應(yīng)情況對(duì)比

2組治療期間的不良反應(yīng)主要為骨髓抑制、心臟毒性、消化道反應(yīng)、肝功能異常等，發(fā)生程度與發(fā)生率對(duì)比差異都無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比(1級(jí)/2級(jí)/3級(jí)/4級(jí)，例)

2.3 IgG與IgA變化對(duì)比

2組治療后的血IgG與IgA值都顯著低于治療前，但觀察組高于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后IgG與IgA變化對(duì)比

2.4 生存情況對(duì)比

隨訪至2019年2月，觀察組的無進(jìn)展生存期和總生存期都顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組生存情況對(duì)比月)

3 討論

難治性MM是一種單克隆的漿細(xì)胞異常增生的惡性血液系統(tǒng)腫瘤，有流行病學(xué)調(diào)查顯示65～70歲是其高發(fā)年齡，且隨年齡增長(zhǎng)發(fā)病率逐漸上升[12]。隨著對(duì)MM發(fā)病機(jī)制的更深一步研究和認(rèn)識(shí)，很多治療藥物與方法開始廣泛在該病上進(jìn)行臨床研究，顯著提高了患者生存率。VAD為該病的傳統(tǒng)治療方法，其中代表性藥物為硼替佐米，可選擇性、特異性地抑制哺乳動(dòng)物細(xì)胞中蛋白酶體26S亞單位的糜蛋白酶/胰蛋白酶活性，抑制患者骨髓內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)及新生血管形成，促使骨髓瘤細(xì)胞凋亡[13]。但是該方案需96 h連續(xù)輸注，對(duì)于患者治療依從性要求很高，加之需要大劑量糖皮質(zhì)激素輔助治療，可能會(huì)影響患者的預(yù)后。DVD方案是以脂質(zhì)體多柔比星代替多柔比星，同時(shí)減少糖皮質(zhì)激素的劑量[14-15]。

脂質(zhì)體多柔比星是以脂質(zhì)體作為載體包埋普通多柔比星的新劑藥物，其能增加對(duì)腫瘤細(xì)胞的靶向作用，避免在體內(nèi)運(yùn)轉(zhuǎn)過程中過早失活，延長(zhǎng)藥物的半衰期，促進(jìn)藥物透過血腦屏障、血睪屏障[16]。本研究顯示治療后觀察組的總有效率為92.3%，顯著高于對(duì)照組72.7%；隨訪至今，觀察組的無進(jìn)展生存期和總生存期都顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，表明DVD方案的應(yīng)用能提高治療效果，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。當(dāng)前也有研究顯示多柔比星由普通注射劑改為脂質(zhì)體制劑后，其清除率顯著降低[17]；并且小劑量多柔比星與大劑量多柔比星治療效果無顯著差異，但低劑量的多柔比星MM患者更易耐受[18]。

硼替佐米能夠選擇性殺滅MM細(xì)胞，但是存在比較多的不良反應(yīng)[19]。DVD方案中一些藥物也有一定的不良反應(yīng)，不過脂質(zhì)體載藥后顯著減少藥物與細(xì)胞膜的結(jié)合，減輕了對(duì)功能細(xì)胞的直接損害，特別是對(duì)骨髓和心肌的毒性，可減輕膜受損，從而避免不良反應(yīng)的發(fā)生[20]。本研究顯示2組治療期間的不良反應(yīng)主要為骨髓抑制、心臟毒性、消化道反應(yīng)、肝功能異常等，發(fā)生程度與發(fā)生率對(duì)比差異都無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，特別是觀察組中雖然加入了脂質(zhì)體多柔比星，但患者骨髓抑制程度與發(fā)生率并沒有顯著增加，顯示了該方法的安全性。

MM是一種當(dāng)前不能夠治愈的漿細(xì)胞惡性增殖性疾病，免疫力下降為其主要臨床特征[21]。并且該病是一個(gè)治療周期較長(zhǎng)的疾病，治療過程中須充分考慮患者的總體情況來制訂合理可行的方案[22]。本研究顯示2組治療后的血IgG與IgA值都顯著低于治療前，但觀察組高于對(duì)照組，并且DVD方案的化療輸注時(shí)間短，同時(shí)減少了糖皮質(zhì)激素的劑量，能促進(jìn)機(jī)體免疫功能的恢復(fù)[23-24]。不過本研究依然缺乏大樣本的臨床對(duì)照實(shí)驗(yàn)，仍需在今后進(jìn)一步研究證實(shí)。

總之，相對(duì)于VDT方案，DVD方案治療難治性MM具有更好的治療效果，能夠促進(jìn)患者的免疫功能恢復(fù)，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，且不會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生。