邱 野 江玉蘭 張 霞 賈鈺銘

肺癌是全球死亡率最高、發(fā)病率增長最快的惡性腫瘤之一[1-2]，其中小細(xì)胞肺癌約占肺癌的20%，其惡性程度高，較易發(fā)生轉(zhuǎn)移擴(kuò)散，預(yù)后極差[3]。小細(xì)胞肺癌通常分為局限期和廣泛期，而大約2/3的小細(xì)胞肺癌在初診時(shí)已是廣泛期，依托泊苷聯(lián)合鉑類雙藥全身化療是目前臨床上廣泛期小細(xì)胞肺癌標(biāo)準(zhǔn)治療模式[4]。盡管全身化療可在一定程度上緩解患者癥狀，但其長期預(yù)后卻因人而異[5]。探究影響化療效果的因素可為廣泛期小細(xì)胞肺癌治療方案的選擇提供理論指導(dǎo)，對(duì)提高患者預(yù)后具有重要意義。在本次研究中，我們收集了96例廣泛期小細(xì)胞肺癌患者，分析依托泊苷聯(lián)合鉑類的雙藥聯(lián)合化療方案對(duì)不同體能狀態(tài)的廣泛期小細(xì)胞肺癌患者T淋巴細(xì)胞亞群及預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月至2018年5月在我院確診的廣泛期小細(xì)胞肺癌患者共96例，包括男性62例，女性34例，平均年齡(67.42±10.34)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)為：①年齡18～80歲；②確診主要依據(jù)胸部CT、MRI、纖維支氣管鏡、經(jīng)皮穿刺等方式組織病理學(xué)檢查明確的小細(xì)胞肺癌，根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)1.1 版(response evaluation criterian in solid tumors RECIST 1.1)[6]，至少有1個(gè)單徑可測(cè)量的病灶，其最長徑采用螺旋CT測(cè)量≥10 mm；③按照VALG分期為廣泛期小細(xì)胞肺癌；④此前未接受任何治療；⑤PS評(píng)分(ECOG)≤2，評(píng)分客觀條件能耐受化療，無化療禁忌證，主觀上充分理解化療治療目的和毒副作用，愿意接受化療；⑥依從性良好，愿意簽署知情同意書。本研究分期采用美國退伍軍人肺癌協(xié)會(huì)(Veterans Administration Lung Study Group,VALG)分期系統(tǒng)進(jìn)行分期，局限期(limited disease,LD)定義為病變局限于一側(cè)胸腔包括伴有對(duì)側(cè)縱隔及雙側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移者，以及同側(cè)有胸腔積液者。廣泛期(extensive disease,ED)，病變超出局限期范圍。所有研究對(duì)象排除罹患其他惡性腫瘤者。項(xiàng)目經(jīng)醫(yī)院倫理會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

所有收治的廣泛期小細(xì)胞肺癌均采用美國東部腫瘤協(xié)作組(eastern cooperative oncology group，ECOG)[7]制訂的簡化活動(dòng)狀態(tài)評(píng)分對(duì)患者的體能狀態(tài)進(jìn)行評(píng)價(jià)，將患者的體能狀態(tài)分為5級(jí)，排除PS>2的患者，把符合入組條件的患者分為3組，PS=0組、PS=1組、PS=2組。3組患者均按廣泛期小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)化療方案進(jìn)行全身化療。化療方案為：依托泊苷：60～100 mg/m2，避光，靜脈滴注，d1～d3；順鉑80～100 mg/m2分在1～3天內(nèi)應(yīng)用，或卡鉑200～400 mg/m2，d1，每21天為1個(gè)周期，共治療4周期。輸注順鉑前給予充分水化，治療中給予預(yù)防性止吐、抑酸。

1.3 血清學(xué)指標(biāo)檢測(cè)

治療前1天及治療結(jié)束當(dāng)天，抽取外周靜脈血2 ml，EDTA 抗凝。應(yīng)用直接免疫熒光標(biāo)記全血溶血法及流式細(xì)胞儀檢測(cè)淋巴細(xì)胞及其亞群：CD3、CD4、CD8。取不同的熒光標(biāo)記的單克隆抗體各20 μl，分別加入50 μl EDTA 抗凝的外周血，震蕩器震蕩30 s充分混勻，室溫下暗反應(yīng)15 min，然后加入1∶10 細(xì)胞裂解液450 μl溶解紅細(xì)胞，暗室置15 min后，充分混勻后上流式細(xì)胞儀檢測(cè)，統(tǒng)計(jì)5 000個(gè)淋巴細(xì)胞中各陽性細(xì)胞的百分比。

1.4 療效評(píng)估

治療前后行胸部CT增強(qiáng)檢查對(duì)2組患者進(jìn)行臨床療效評(píng)估，療效評(píng)價(jià)按WHO(2009)制訂的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST1.1)分為完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、穩(wěn)定(stable disease，SD)和進(jìn)展(progressive disease，PD)。有效率(%)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%；疾病控制率(%)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。治療期間死亡率(%)=治療期間死亡人數(shù)/總例數(shù)×100%。毒副作用包括消化道不良反應(yīng)、血液學(xué)毒性、肝腎功能損害、過敏反應(yīng)等。

1.5 隨訪

患者治療后電話隨訪6個(gè)月，隨訪時(shí)間節(jié)點(diǎn)為：①6個(gè)月內(nèi)患者死亡；②6個(gè)月隨訪結(jié)束。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象的基本臨床資料

3組研究對(duì)象在年齡、性別、吸煙史、飲酒史等方面的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

2.2 治療前后患者T淋巴細(xì)胞亞群組成變化

3組患者治療前后T淋巴細(xì)胞亞群組成及治療前后的變化見表2。相比于治療前，PS=2組患者治療后的CD4、CD4/CD8均顯著降低(P<0.05)，而PS=1組患者與PS=0患者治療后的CD4、CD4/CD8變化不明顯(P>0.05)。3組患者的CD3與CD8在治療前后的變化均不顯著(P>0.05)。

表1 研究對(duì)象的基本臨床資料

表2 依托泊苷治療前后患者T淋巴細(xì)胞亞群組成變化

注：*為與組內(nèi)治療前相比，P<0.05；#為與PS=2組相比，P<0.05。

2.3 療效比較

PS=2組CR 0例、PR 18例、SD 6例、PD 8例，其中6例在治療期間死亡；PS=1組CR 0例、PR 24例、SD 5例、PD 3例，其中2例在治療期間死亡；PS=1組CR 0例、PR 25例、SD 5例、PD 2例，其中1例在治療期間死亡。相比于PS=1組與PS=0組，PS=2組患者的有效率與疾病控制率均較低，而治療期間死亡率較高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。PS=1組與PS=0組的有效率、疾病控制率、治療期間死亡率均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，見表3。

表3 3組患者經(jīng)EP方案治療的療效比較

2.4 3組患者生存分析

相比于PS=2組，PS=1組與PS=0組的6個(gè)月生存率明顯提高(PS=1組：χ2=6.742，P=0.002；PS=0組：χ2=8.115，P<0.001)，而PS=1組與PS=0組的6個(gè)月生存率無顯著差異(χ2=1.106，P=0.208)，見圖1。

3 討論

小細(xì)胞肺癌是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤之一，其發(fā)病率占肺癌發(fā)病的15%～20%，具有惡性程度高、侵襲性強(qiáng)、倍增時(shí)間短、病情進(jìn)展快、早期易發(fā)生廣泛轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)，大多數(shù)患者確診時(shí)已是廣泛期[7]。對(duì)于廣泛期小細(xì)胞肺癌，臨床上的治療手段十分有限，目前依托泊苷聯(lián)合鉑類的雙藥化療方案是廣泛期小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[8]。依托泊苷為細(xì)胞周期特異性抗腫瘤藥物，作用于DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ，形成藥物-酶-DNA穩(wěn)定的可逆性復(fù)合物，阻礙DNA修復(fù)，從而發(fā)揮抗腫瘤作用[9-10]。EP方案治療廣泛期小細(xì)胞肺癌的治療有效率因人而異，有效率為14%～80%，而接受一線化療方案治療失敗的患者再次接受其他化療藥物的有效率大大降低[11]。因此，探究影響EP方案治療廣泛期小細(xì)胞肺癌療效的因素，無疑可為患者治療方案的選擇提供依據(jù)，對(duì)提高患者預(yù)后具有重要意義。

圖1 3組患者生存分析比較

前期研究發(fā)現(xiàn)，依托泊苷聯(lián)合順鉑具有降低患者免疫力的副作用，可使患者外周血中CD4/CD8降低[12]。在本次研究中，我們發(fā)現(xiàn)PS=1組與PS=0組患者的CD4/CD8在經(jīng)依托泊苷聯(lián)合鉑類的雙藥化療方案治療前后無顯著變化，而PS=2患者化療后，外周血中CD4陽性率，CD4/CD8均顯著降低，這與前期研究結(jié)果相呼應(yīng)，提示全身化療在PS=2患者中具有顯著降低免疫力的作用，而對(duì)PS=1與PS=0患者則無明顯作用。療效評(píng)估結(jié)果表明，相比PS=1組與PS=0組，PS=2組患者經(jīng)依托泊苷聯(lián)合鉑類的雙藥化療方案治療之后的有效率、疾病控制率均顯著降低，而治療期間死亡率卻明顯提高，我們推測(cè)這可能與依托泊苷聯(lián)合鉑類的雙藥化療方案降低PS=2組患者免疫力有關(guān)。進(jìn)一步的生存分析結(jié)果表明，相比于PS=1組與PS=0組患者，PS=2組患者的平均生存期明顯縮短，6個(gè)月生存率降低，這與療效評(píng)估的結(jié)果相呼應(yīng)，表明依托泊苷聯(lián)合鉑類的雙藥化療方案可能降低PS=2廣泛期小細(xì)胞肺癌的免疫功能，推測(cè)其免疫功能的下降可能是最終導(dǎo)致疾病控制率低和死亡率高的關(guān)鍵因素。

本研究仍存在不足，首先，由于小細(xì)胞肺癌的發(fā)病率只占肺癌的20%，我們最終納入的病例數(shù)量有限，未來需要在更大樣本量中去驗(yàn)證我們的結(jié)果；其次，本研究未對(duì)不同年齡階段的患者進(jìn)行的廣泛期小細(xì)胞肺癌療效的潛在機(jī)制進(jìn)行深入探究；最后，本研究使用的是標(biāo)準(zhǔn)的依托泊苷聯(lián)合鉑類的雙藥化療的方案進(jìn)行研究，對(duì)于ECOG評(píng)分體能狀態(tài)差的患者，采用單藥化療是否對(duì)免疫功能的抑制作用更小，可能這需要更進(jìn)一步的研究，使用不同的化療方案來觀察其對(duì)免疫功能的抑制。

綜上所述，本研究首次就依托泊苷聯(lián)合鉑類的雙藥化療的方案對(duì)不同ECOG評(píng)分的廣泛期小細(xì)胞肺癌患者T淋巴細(xì)胞亞群及預(yù)后的影響進(jìn)行探究，并發(fā)現(xiàn)PS=2，體能狀態(tài)差的患者接受全身化療可導(dǎo)致免疫功能下降，從而影響治療效果，而體能狀態(tài)好的PS=1與PS=0患者接受全身化療后免疫功能受影響較小。本研究有望為廣泛期小細(xì)胞肺癌患者治療方案的選擇提供指導(dǎo)。