皇甫娟 李文永 張慧輝

非小細(xì)胞肺癌的發(fā)病率較高，占肺癌的70%～80%。大部分非小細(xì)胞肺癌在發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)進(jìn)入晚期，錯(cuò)過最佳手術(shù)時(shí)機(jī)，只能進(jìn)行化療，改善生存質(zhì)量，延緩病情的發(fā)展[1-2]。安羅替尼是一種新型的小分子酪氨酸激酶抑制劑，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體(VEGFR)、血小板衍生生長因子受體(PDGFR)、纖維母細(xì)胞生長因子受體(FGFR)等[3]。安羅替尼能夠有效抑制血管形成相關(guān)的激酶以及與細(xì)胞增殖等相關(guān)的激酶，比如VEGFR1/2/3、Ret、c-Kit等[4]。為探究安羅替尼膠囊治療晚期非小細(xì)胞肺癌VEGF水平及生存期的影響，特選取70例患者進(jìn)行研究，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料

選取我院70例晚期非小細(xì)胞肺癌患者，2017年12月到2019年5月。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者經(jīng)過確診，符合病理學(xué)和影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，具有測量病灶，確診為晚期非小細(xì)胞肺癌患者；接受過至少2種系統(tǒng)性化療方案的三線和三線以上，或者無法耐受治療的患者；患者進(jìn)行基因型檢測，間變性淋巴瘤激酶(ALK)、表皮生長因子受體(EGFR)檢測結(jié)果可以為陽性，并且接受過相關(guān)靶向藥物的治療，出現(xiàn)耐藥，或者檢測結(jié)果為陰性；預(yù)計(jì)患者的生存期超過3個(gè)月；所有患者明確研究目的，簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：小細(xì)胞肺癌患者，或者小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌混合患者；肺栓塞和深靜脈血栓患者；既往使用過安羅替尼膠囊的患者；經(jīng)過ALK、EGFR突變檢測，結(jié)果為陽性，沒有使用相關(guān)靶向藥物治療；有其他腫瘤疾??；4周內(nèi)參加過其他抗腫瘤臨床試驗(yàn)；伴有咯血且每日超過50 ml，或者有空腔、中央型肺鱗癌患者；有精神疾病或者認(rèn)知障礙患者；不配合治療患者。將70例患者隨機(jī)分成2組，每組35例。觀察組中有男性20例，女性15例，年齡57～78歲，平均年齡(66.7±5.3)歲。對照組中有男性21例，女性14例，年齡56～79歲，平均年齡(66.3±5.7)歲。本次研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。2組患者的性別、年齡等一般資料沒有顯著差異(P>0.05)。

1.2 方法

對照組患者采用含鉑兩藥化療方案，每日1次，每次12 mg，連續(xù)用藥2周，停1周，每6周進(jìn)行療效評(píng)估。觀察組使用安羅替尼膠囊，每日1次，每次12 mg，連續(xù)用藥2周，停1周，每4周進(jìn)行療效評(píng)估。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察患者的治療效果，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)，分為進(jìn)展(PD)、穩(wěn)定(SD)、部分緩解(PR)、完全緩解(CR)，疾病控制率(DCR)=穩(wěn)定+部分緩解+完全緩解，治療有效率(RR)=(完全緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100%。觀察比較2組患者治療前后的血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)。比較患者的無進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期(OS)，以及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療效果比較

觀察組患者的治療總有效率為51.43%，對照組為31.43%，2組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.573，P=0.001)，如表1。

表1 2組患者治療效果比較(例，%)

2.2 2組患者的VEGF水平比較

2組患者治療前VEGF水平無明顯差異(P>0.05)；治療后觀察組患者的VEGF水平明顯低于對照組，2組數(shù)據(jù)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，如表2。

表2 2組患者的VEGF水平比較

2.3 2組患者的無進(jìn)展生存期和總生存期比較

觀察組患者的無進(jìn)展生存期(PFS)、總生存期(OS)明顯長于對照組，2組數(shù)據(jù)存在明顯差異(P<0.05)，如表3。

表3 2組患者的無進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期(OS)比較月)

2.4 2組患者不良反應(yīng)情況比較

觀察組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率，包括咯血、咳嗽、呼吸困難、視力模糊、肺感染，與對照組相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，如表4。

表4 2組患者不良反應(yīng)情況比較(例，%)

3 討論

我國肺癌的發(fā)病率和死亡率均占惡性腫瘤首位，并且大部分為非小細(xì)胞肺癌。醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展為疾病的治療提供了更多的方法，非小細(xì)胞肺癌的治療方式也不斷增多，尤其是應(yīng)用靶向藥物[5]。標(biāo)準(zhǔn)的一線治療的方案主要是以鉑類為基礎(chǔ)的雙藥方案，治療效果達(dá)到一定的水平，同時(shí)由于存在不良反應(yīng)和毒性，限制了在臨床中的應(yīng)用。在對肺癌的治療研究中，針對不同靶點(diǎn)的分子靶向藥物受到關(guān)注，分子靶向治療有利于延長患者的生存期，有效改善患者的預(yù)后。分子靶向治療是非小細(xì)胞肺癌治療的重要方式[6]。國內(nèi)外并沒有標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，針對靶向治療(EGFR/ALK)耐藥，或者化療失敗的三線和三線以上患者，臨床治療效果不理想。近年來對于ROS1、ALK陽性患者、EGFR突變陽性患者，進(jìn)行分子靶向治療，可以有效提高預(yù)后。本研究結(jié)果顯示，使用安羅替尼的患者治療總有效率比使用多西他賽或培美曲塞加順鉑的患者高，提示使用安羅替尼能夠提高晚期非小細(xì)胞肺癌的治療效果。但基因突變陰性患者，仍需要進(jìn)一步探索治療方式。此外，在肺癌治療中，需要突破的一個(gè)重要問題，是基因突變陽性患者存在的靶向藥耐藥問題。靶向藥物的研究受到廣泛關(guān)注。

腫瘤細(xì)胞的分化、增殖、遷移，與蛋白酪氨酸激酶(PTK)信號(hào)通路有密切關(guān)系。蛋白酪氨酸激酶(PTK)信號(hào)通路對酪氨酸激酶通路進(jìn)行阻斷，或者干擾，從而對腫瘤細(xì)胞的生長產(chǎn)生作用[7]。安羅替尼是一個(gè)多靶點(diǎn)的受體酪氨酸激酶抑制劑，可以強(qiáng)效抑制與腫瘤細(xì)胞增殖相關(guān)的激酶，比如Ret、PDGFRα/β、c-Kit等的活性，抑制血管形成相關(guān)激酶，比如 FGFR1/2/3、VEGFR1/2/3[8]。安羅替尼對上述靶點(diǎn)產(chǎn)生作用，半抑制濃度比較低，安全性更高，因此每2周停1周進(jìn)行給藥，達(dá)到良好的耐受性。安羅替尼在作用機(jī)制上有明顯的優(yōu)勢，能夠抑制腫瘤生長，抗腫瘤血管生成[9]，并且采用口服的方式，更加便捷。本研究結(jié)果提示：使用安羅替尼能夠有效降低晚期非小細(xì)胞肺癌患者的VEGF水平，延長無進(jìn)展生存期。安羅替尼的Ⅲ期研究顯示，使用安羅替尼可以有效提高非小細(xì)胞肺癌患者的PFS和OS，存在的不良反應(yīng)通過調(diào)整劑量，可以有效控制[10]。本研究結(jié)果提示安羅替尼用于非小細(xì)胞肺癌患者治療中無明顯毒副作用，安全性好。

綜上所述，安羅替尼膠囊治療晚期非小細(xì)胞肺癌，能夠有效控制疾病，降低血清VEGF水平，并不增加不良反應(yīng)的發(fā)生。