梁紅霞 許建多 毛麗梅 杜曉靜 來(lái)于

隨著人口的增多以及民眾社會(huì)意識(shí)的變化，人工流產(chǎn)、藥物流產(chǎn)清宮患者逐年遞增，宮腔粘連(IUA)的發(fā)病率隨之升高，IUA是臨床較為普遍也較為棘手的問題，公認(rèn)的IUA的發(fā)生與損傷和感染兩大因素為主，統(tǒng)計(jì)顯示90%的IUA與手術(shù)操作有關(guān)，尤其是妊娠刮宮[1-3]，之所以較為棘手是其IUA術(shù)后復(fù)發(fā)率為3．1%～23．5%，中重度IUA病例則可高達(dá)20．0%～62．5%[4],受孕率為28．7%～53．6%，足月生產(chǎn)率僅為31%[5]。IUA的治療關(guān)鍵在于子宮內(nèi)膜的早期修復(fù)及預(yù)防復(fù)發(fā)，其機(jī)制是預(yù)防細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)的過(guò)度分泌堆積和纖維化，通過(guò)減少膠原纖維的過(guò)度增生，將纖維化遏止于萌芽或未發(fā)狀態(tài)，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)是目前發(fā)現(xiàn)促纖維形成的最重要的細(xì)胞因子[6]。轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子FoxF2參與細(xì)胞外基質(zhì)的合成，與多種組織及臟器的纖維化進(jìn)程密切相關(guān)。滋腎化瘀湯是臨床上宮腔病變的常用方劑，針對(duì)女性宮腔操作后氣虛血弱，胞脈淤阻，應(yīng)用滋腎化瘀湯可調(diào)理氣血、疏通瘀阻，結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年12月至2018年6月石家莊市婦幼保健院收治的宮腔操作患者68例，患者治療前均神志清楚、言語(yǔ)流利且除宮腔操作外無(wú)其他疾病的患者，按照住院號(hào)隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組,每組34例。試驗(yàn)組：年齡23～45歲，中位年齡25.7歲；對(duì)照組：年齡25～43歲，中位年齡24.3歲。2組患者一般資料具有均衡性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)宮腔操作史，既往體健且營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)良好的患者；(2)患者經(jīng)中醫(yī)師辯證分型，遴選無(wú)用藥禁忌的為研究對(duì)象；(3)患者除實(shí)驗(yàn)治療外，無(wú)其他用藥或放化療等干擾因素；(4)了解試驗(yàn)流程并有效配合，試驗(yàn)前簽署知情同意。

1.3 宮腔內(nèi)粘連分度[7,8]Ⅰ度：宮腔內(nèi)有多處纖維膜樣粘連帶，兩側(cè)宮角及輸卵管開口正常。Ⅱ度：子宮前后壁間有致密纖維束粘連，兩側(cè)宮角及輸卵管開口可見。Ⅲ度：纖維束狀粘連致部分宮腔及一側(cè)宮角閉鎖。Ⅳ度：纖維束狀粘連致部分宮腔及兩側(cè)宮角閉鎖。Ⅴ度：Ⅴa：粘連帶瘢痕化致宮腔極度變形及狹窄；Ⅴb粘連帶瘢痕化致宮腔完全消失。

1.4 粘連分類[7,8](1)粘連范圍：輕度<1/4宮腔，1/2宮腔<中度>1/4宮腔，重度>1/2宮腔；(2)粘連分型：周圍型，中央型，混合型；(3)粘連部位：?jiǎn)渭儗m頸粘連，單純宮腔粘連，宮頸和宮腔均粘連。

1.5 標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《中醫(yī)診斷學(xué)》[9]和《中醫(yī)婦科學(xué)》[10]制訂相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)：(1)主要癥狀:術(shù)后經(jīng)量減少或閉經(jīng)，經(jīng)色黯紫或有血塊，腰膝酸軟或沉重；(2)次要癥狀:健忘失眠，疲乏倦怠，耳鳴頭暈，小腹刺痛，舌苔薄而白，舌淡紅或紫黯，可有瘀點(diǎn)或瘀斑，脈弦或沉澀且尺脈無(wú)力。主要癥狀加2個(gè)次要癥狀可予以診斷。

1.6 治療方法

1.6.1 雌激素方案：戊酸雌二醇片(補(bǔ)佳樂，生產(chǎn)企業(yè)：Bayer Vital GmbH，規(guī)格：1 mg/片)。于宮腔術(shù)后第1天開始應(yīng)用口服，2 mg/次，連用21 d，后10 d 加服加地屈孕酮10 mg。第2周期于月經(jīng)第3天用同種方式口服補(bǔ)佳樂，連續(xù)應(yīng)用3個(gè)周期。

1.6.2 滋腎化瘀湯組方：熟地15 g ,菟絲子15 g ,山藥15 g,山萸肉10 g ,當(dāng)歸10 g,枸杞子10 g,白芍及赤芍各10 g,桃仁10 g,紅花6 g,一劑兩煎取汁200 ml，早晚餐后溫服。

1.6.3 宮腔鏡：奧林巴斯宮腔鏡系統(tǒng)及相關(guān)配套設(shè)備。

1.7 觀察指標(biāo) (1)于治療后4、8、12周隨訪2組患者治療前后中醫(yī)證候改善情況；(2)治療后月經(jīng)恢復(fù)情況及子宮內(nèi)膜厚度；(3)比較宮腔鏡查看粘連分度、例數(shù)及總發(fā)生率；(4)比較2組患者血清FoxF2、TGF-β1陽(yáng)性例數(shù)情況。

2 結(jié)果

2.1 2組患者中醫(yī)證候改善情況比較 治療后，試驗(yàn)組4、8、12周證候改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者中醫(yī)證候改善情況比較 n=34，例(%)

2.2 2組患者治療后月經(jīng)改善情況比較 試驗(yàn)組月經(jīng)改善情況明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2，圖1。

表2 2組患者治療后月經(jīng)恢復(fù)情況比較 n=34，例

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05

經(jīng)量色度經(jīng)期

圖12組患者月經(jīng)恢復(fù)總有效情況

2.3 2組患者子宮內(nèi)膜恢復(fù)情況比較 治療后第4周，試驗(yàn)組子宮內(nèi)膜的恢復(fù)情況較對(duì)照組有明顯優(yōu)勢(shì)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3，圖2。

組別子宮內(nèi)膜厚度試驗(yàn)組 治療前0.38±0.20 治療后1.09±0.07?#對(duì)照組 治療前0.39±0.15 治療后0.86±0.10?

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05

圖2 2組患者治療后子宮內(nèi)膜厚度情況

2.4 2組患者再發(fā)粘連情況比較 試驗(yàn)組總再發(fā)粘連發(fā)生率為11.76%明顯低于對(duì)照組的32.35%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4，圖3。

表4 2組患者再發(fā)粘連情況比較 n=34，例

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05

圖3 2組患者宮腔再發(fā)粘連情況對(duì)照

2.5 2組患者治療前及治療后4周FoxF2、TGF-β1陽(yáng)性情況比較 2組患者治療前的FoxF2、TGF-β1陽(yáng)性例數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后，2組患者的FoxF2、TGF-β1陽(yáng)性例數(shù)明顯降低，且試驗(yàn)組的FoxF2、TGF-β1陽(yáng)性例數(shù)減少明顯于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 2組患者治療前及治療后4周FoxF2、TGF-β1陰性例數(shù)情況比較 n=34,例(%)

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05

3 討論

中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)鑒于國(guó)內(nèi)IUA治療的現(xiàn)狀結(jié)合歐美國(guó)家關(guān)于IUA的診治標(biāo)準(zhǔn)得出2015中國(guó)專家共識(shí)。公布我國(guó)的標(biāo)準(zhǔn)之前，一直采用歐美標(biāo)準(zhǔn)，即：歐洲內(nèi)鏡協(xié)會(huì)(European Society of Gynecological Endoscopy，ESGE)、美國(guó)生育學(xué)會(huì)(American Fertility Society，AFS)，兩者各有不足和側(cè)重，不適合中國(guó)臨床的需求，中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦科分會(huì)綜合考慮國(guó)際流行的分類方法結(jié)合中國(guó)實(shí)際形成2015宮腔粘連臨床診療中國(guó)專家共識(shí)，規(guī)避了歐洲內(nèi)鏡協(xié)會(huì)(European Society of Gynecological Endoscopy，ESGE)以及美國(guó)生育學(xué)會(huì)(American Fertility Society，AFS)各自的不足，更適應(yīng)中國(guó)現(xiàn)狀，根據(jù)專家共識(shí)報(bào)道IUA的發(fā)生率最高可達(dá)40%[6]，中國(guó)作為世界人口大國(guó)，IUA的發(fā)生率居高不下，目前其診斷主要依靠宮腔鏡檢查[8]，雖然相關(guān)研究，每隔一段時(shí)間就會(huì)有新的研究角度來(lái)闡釋其發(fā)生機(jī)制[11-27]，但目前尚未形成一套公認(rèn)的理論體系來(lái)闡述此疾病的整個(gè)進(jìn)程。

IUA的發(fā)生與子宮內(nèi)膜損傷后修復(fù)相關(guān)，在組織學(xué)構(gòu)成中，子宮內(nèi)膜主要由腺上皮細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞組成。目前已知的分泌產(chǎn)物包括表皮生長(zhǎng)因子(epidermal growth factor，EGF)、內(nèi)皮素(endothelin，ET)、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)等，ET可以調(diào)控子宮內(nèi)膜的血液循環(huán)；EGF能促進(jìn)子宮內(nèi)膜細(xì)胞的增殖及分化；MMPs能降解細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)中的各種蛋白成分，減少粘連的瘢痕的出現(xiàn)，這些因子不僅作用于局部，也參與全身復(fù)雜的代謝過(guò)程，其對(duì)子宮內(nèi)膜的修復(fù)、受精卵著床乃至發(fā)育、全身生理動(dòng)態(tài)平衡等均有重要作用，可見這些因子的啟動(dòng)與失活對(duì)于IUA的最終演變具有重要意義，TGF-β1的作用廣泛且是目前已知的最重要的促纖維生成因子。其啟動(dòng)和激活可誘導(dǎo)ECM的合成，促進(jìn)各種纖維形成所需物質(zhì)的分泌，同時(shí)其能抑制MMPs的合成，其最終結(jié)果是促進(jìn)纖維組織的生成并抑制其降解導(dǎo)致IUA的形成[28-30]。不僅在子宮內(nèi)膜損傷修復(fù)中其有促粘連作用，各種實(shí)驗(yàn)證實(shí)其對(duì)全身多個(gè)臟器的纖維化過(guò)程密切相關(guān)，如皮膚瘢痕、肝肺胰腺纖維化、心肌梗死、腎小球硬化等，TGF-β1在這些臟器的纖維化進(jìn)程中表達(dá)明顯升高[30-34]。

中醫(yī)藥在婦科治療方面有悠久歷史，現(xiàn)代大部分中醫(yī)學(xué)者關(guān)于IUA的病機(jī)認(rèn)為其根本在于腎虛和沖任失調(diào)，瘀血內(nèi)阻不通為標(biāo)，屬于本虛而標(biāo)實(shí)之證。沖任二脈起于胞中而本在腎，腎精可溫煦與滋養(yǎng)胞脈，使沖任二脈得以通達(dá)，刮宮或流產(chǎn)耗損腎精、損傷胞脈，不僅氣虛血弱且瘀血內(nèi)阻，邪氣內(nèi)乘，出現(xiàn)月事不行或不暢；由于精不統(tǒng)攝，氣血失養(yǎng)，胎元不固或不能結(jié)胎成孕。關(guān)于流產(chǎn)的危害，中醫(yī)古籍論述和記錄較多，《婦科玉尺·胎前·小產(chǎn)》：“是知正產(chǎn)者，正如果中粟熟，其殼自開，兩無(wú)所損。半產(chǎn)者，則猶采研新粟，碎其膚殼，損其皮膚，然后取得其實(shí)”?！缎ＷD人良方》：“小產(chǎn)重于大產(chǎn)，蓋大產(chǎn)如瓜熟自脫，小產(chǎn)如生采，斷其根蒂”的觀點(diǎn)。可見流產(chǎn)對(duì)于女性的危害很大，目前中醫(yī)藥相關(guān)治療以腎-天癸-沖任-胞宮軸相互調(diào)節(jié)，統(tǒng)攝全身氣血、經(jīng)脈、臟腑下調(diào)補(bǔ)沖任、養(yǎng)血益腎，使全身氣血充盈，經(jīng)行脈通，不僅消除 “不通和不榮”引起的痛經(jīng)表征，也從根本上調(diào)理了全身氣血，復(fù)舊胞宮和沖任，是臨床較為理想的治療理念和方案。

滋腎化瘀湯能減低宮腔術(shù)后粘連的發(fā)生率，促進(jìn)月經(jīng)周期、經(jīng)量及色質(zhì)等的改善，促進(jìn)子宮內(nèi)膜的修復(fù)，抑制細(xì)胞因子FoxF2、TGF-β1的表達(dá)，滋腎化瘀湯作為中藥方劑，能綜合調(diào)理患者的全身氣血，兼顧子宮結(jié)構(gòu)及功能恢復(fù)的同時(shí)也能改善全身一般狀況，同時(shí)由于滋腎化瘀湯的組方簡(jiǎn)單且價(jià)格合理，在兼顧良好治療效果的同時(shí)能明顯降低IUA治療的綜合費(fèi)用，縮短治療周期，較傳統(tǒng)激素治療對(duì)患者的身體內(nèi)分泌的干擾小，因其能明顯改善患者的子宮內(nèi)膜情況，對(duì)患者日后孕育打下良好基礎(chǔ)。證實(shí)中醫(yī)藥對(duì)于婦科治療的良好效果。滋腎化瘀湯在預(yù)防宮腔術(shù)后腔內(nèi)粘連、促進(jìn)子宮內(nèi)膜功能恢復(fù)、抑制FoxF2、TGF-β1的表達(dá)等方面具有明顯優(yōu)勢(shì)，值得臨床應(yīng)用。