王輝 王東東 王存祖 陳品 于波 聞金坤 易盼 何世維 曾巍

慢性硬膜下血腫（chronic subdural hematoma，CSDH）是神經(jīng)外科常見疾病，約占硬腦膜下血腫的25%，占顱內(nèi)血腫10%，好發(fā)于有顱腦外傷史的老年人[1]。CSDH最常用的治療方法是手術(shù)治療，主要包括鉆孔引流術(shù)、錐顱引流術(shù)等，術(shù)后總體療效良好，但仍有一定的復(fù)發(fā)率，約3%～33%[2]。與鉆孔引流術(shù)相比，錐顱引流術(shù)中使用的穿刺針較細(xì)，直徑僅為3 mm，易被血凝塊堵塞，臨床常使用尿激酶進(jìn)行血腫腔沖洗，溶解血凝塊，避免堵塞，使引流更加充分[3]。然而，一個(gè)不可忽視的問題是，尿激酶是纖溶酶原激活物，會(huì)導(dǎo)致血腫腔纖溶亢進(jìn)，不良反應(yīng)主要是再出血，發(fā)生率大約7%～15%[4]。纖溶功能亢進(jìn)是CSDH形成和復(fù)發(fā)重要危險(xiǎn)因素[5]，因此，使用尿激酶后可能會(huì)增加CSDH復(fù)發(fā)率。本研究以CSDH行錐顱引流術(shù)后患者為研究對(duì)象，分析使用尿激酶沖洗術(shù)后復(fù)發(fā)率的改變，探討術(shù)后使用尿激酶沖洗與術(shù)后復(fù)發(fā)之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象回顧性分析2013年1月至2018年12月在江蘇省蘇北人民醫(yī)院神經(jīng)外科治療的慢性硬膜下血腫患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：行錐顱引流術(shù)CSDH患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＜14歲；②隨訪期間（3個(gè)月）失訪的患者。該研究已征得醫(yī)院倫理委員會(huì)同意。

1.2 觀察指標(biāo)收集患者病歷，統(tǒng)計(jì)下列指標(biāo)：年齡，性別；既往史：包括頭部外傷史、服用抗栓藥物史、肝功能障礙史、心臟病史、惡性腫瘤病史、糖尿病史、血液透析史、乙醇中毒史；影像學(xué)指標(biāo)，由影像科2名主治醫(yī)師以上的醫(yī)師進(jìn)行評(píng)估，包括：是否為雙側(cè)、是否為混合密度、血腫體積（根據(jù)多田公式計(jì)算）、是否存在腦萎縮；治療情況：包括術(shù)后第1天至拔除引流管前引流量（尿激酶組引流量中減去每次注入尿激酶+氯化鈉注射液量）、錐顱引流術(shù)（雙側(cè)血腫雙側(cè)手術(shù)按2次操作統(tǒng)計(jì)，單側(cè)手術(shù)按1次操作統(tǒng)計(jì)），是否用尿激酶沖洗血腫腔；復(fù)發(fā)情況：統(tǒng)計(jì)術(shù)后 3個(gè)月的復(fù)發(fā)情況。

通過患者術(shù)前、術(shù)后1周、術(shù)后3個(gè)月的頭顱CT及術(shù)后隨訪（電話、門診復(fù)診）情況，復(fù)發(fā)定義為：出現(xiàn)影像學(xué)復(fù)發(fā)，有相應(yīng)的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀且需再次手術(shù)[6]。

1.3 治療方法錐顱引流術(shù)參照既往我們的研究報(bào)告[7]，操作過程簡(jiǎn)述如下：術(shù)前根據(jù)頭顱CT或MRI，以血腫最寬處為穿刺點(diǎn)，避開重要血管。2%利多卡因浸潤(rùn)麻醉，使用直徑3 mm，長(zhǎng)度為2 cm的YL-1穿刺針（北京萬特福公司），錐顱進(jìn)入血腫腔，拔出針芯，釋放血腫；用37℃的0.9%氯化鈉溶液反復(fù)沖洗血腫腔至沖洗液變淡，接引流袋。當(dāng)引流管內(nèi)無明顯液體流出或影像學(xué)檢查提示顱內(nèi)血腫基本清除時(shí)拔除引流管。置管時(shí)間不超過3 d。

尿激酶沖洗患者與無尿激酶沖洗患者手術(shù)方式和引流沖洗方式相同，只是在錐顱引流術(shù)后第1天、術(shù)后第2天予以 30000～50000 U/mL尿激酶（武漢人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H42021792）+0.9%氯化鈉注射液5 mL經(jīng)引流管注入血腫腔內(nèi)，夾閉引流管2～3 h后開放引流。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用 SPSS 25.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。年齡、血腫體積、引流量用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，置信區(qū)間設(shè)置 95%。其余統(tǒng)計(jì)指標(biāo)用率表示，采用檢驗(yàn)或Fisher雙側(cè)確切概率法檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料分析符合入選和排除標(biāo)準(zhǔn)的患者共 516例，其中男 429例，女 87例；年齡 14～98歲，平均（67.09±11.77）歲。既往史中，有明顯頭部外傷史的381例（73.8%）；長(zhǎng)期服用抗栓藥物22例；有肝功能障礙病史11例；有心臟病病史48例；有惡性腫瘤病史22例；有糖尿病病史45例；有血液透析史6例；有乙醇中毒史1例。CT和MRI表現(xiàn)上，血腫為雙側(cè) 135例（26.2%），單側(cè)381 例（73.8%）；血腫為混合密度（信號(hào)）265例；有腦萎縮55例。共進(jìn)行錐顱引流術(shù)610次，其中雙側(cè)血腫雙側(cè)手術(shù)94例，單側(cè)手術(shù)41例。術(shù)后給予尿激酶沖洗共462例次。

表1 尿激酶組和無尿激酶組的臨床基線指標(biāo)分析結(jié)果

2.2 引流量分析尿激酶組術(shù)前血腫體積為（95.5±15.3）mL，無尿激酶組（88.4±11.2）mL，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.558，P＞0.05）。尿激酶組術(shù)后第1天至拔除引流管前引流量 （157.3±4.9）mL明顯大于無尿激酶組（133.64±10.2）mL，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=8.170，P＜0.05）。

圖1 以左側(cè)為主的CSDH患者（男，73歲）手術(shù)前后頭顱CT A：術(shù)前頭顱CT示雙側(cè)慢性硬膜下血腫，左側(cè)為主；B：左側(cè)錐顱引流術(shù)后并尿激酶沖洗第1天復(fù)查頭顱CT；C：沖洗后1個(gè)月復(fù)查；D：沖洗后3個(gè)月復(fù)查，未見復(fù)發(fā)。

圖2 雙側(cè)CSDH患者（男，47歲）手術(shù)前后頭顱CT A：術(shù)前頭顱CT示雙側(cè)慢性硬膜下血腫；B：雙側(cè)錐顱引流術(shù)后并尿激酶沖洗第1天復(fù)查頭顱CT；C：沖洗后1個(gè)月復(fù)查；D：沖洗后3個(gè)月復(fù)查，未見復(fù)發(fā)。

3 討論

慢性硬膜下血腫臨床雖然較為常見，但關(guān)于其發(fā)病機(jī)制的研究還未完全明確。目前普遍認(rèn)為硬腦膜下腔間隙增大、血腫腔內(nèi)局部纖溶亢進(jìn)等因素與其形成密不可分[5，7]。CSDH一般不易自愈，需要手術(shù)治療。對(duì)于老年人來說，錐顱引流術(shù)具有安全性高、簡(jiǎn)便快捷等優(yōu)點(diǎn)，是較為常用的方法[2，8]。由于穿刺針內(nèi)徑僅有3 mm，血腫腔內(nèi)血凝塊、纖維蛋白降解產(chǎn)物附于引流管內(nèi)壁，累積后極易堵塞引流針，使引流不暢。術(shù)中單純用生理鹽水沖洗并不能徹底解決這個(gè)問題，如何保持術(shù)后引流管持續(xù)通暢成為值得關(guān)注的問題。

尿激酶是纖溶酶原激活物，可直接作用于內(nèi)源性纖維蛋白溶解系統(tǒng)，在臨床中作為血腫液化劑常用于腦出血、腦室出血穿刺引流術(shù)后[9-10]。本研究結(jié)果顯示，尿激酶組引流量明顯高于無尿激酶組，差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說明術(shù)后將適量的尿激酶注入血腫腔，可以降解纖維蛋白，液化殘余的凝血塊，使引流更加通暢，提高血腫引流效率，這與既往文獻(xiàn)一致[3，11]。目前對(duì)尿激酶用于術(shù)后沖洗血腫腔仍有爭(zhēng)議。尿激酶的主要副作用是再出血，向血腫腔內(nèi)注入尿激酶可能會(huì)產(chǎn)生大量纖溶酶，引起纖溶亢進(jìn)，使原出血部位形成的血栓過早溶解、脫落而致再出血，反而增加了血腫復(fù)發(fā)率。因此，尿激酶術(shù)后沖洗是否會(huì)增加復(fù)發(fā)率是個(gè)值得關(guān)注的問題。本研究回顧性分析了516例經(jīng)錐顱引流術(shù)后的CSDH患者，比較了尿激酶組和無尿激酶組術(shù)后復(fù)發(fā)率的差異，結(jié)果顯示，尿激酶組（6.28%）的復(fù)發(fā)率比無尿激酶組（6.76%）低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即術(shù)后使用尿激酶沖洗不會(huì)增加術(shù)后的血腫復(fù)發(fā)率，是安全可行的。這其中的原因可能有：①作用時(shí)間短、劑量小。尿激酶半衰期為 15～20 min，再加上使用劑量較小（3～5萬IU），對(duì)血腫腔的出血影響不大。相比于靜脈用藥，將尿激酶注入血腫腔，其在組織間液發(fā)揮作用，僅少量被吸收入血液，對(duì)凝血功能影響較小，不會(huì)增加因凝血功能變差導(dǎo)致的出血。②作用有限。尿激酶可以催化纖溶酶原變成纖溶酶，后者催化纖溶蛋白原降解。由于血腫中的纖溶酶原明顯低于循環(huán)血液，尿激酶作用有限，導(dǎo)致纖溶亢進(jìn)而引發(fā)的出血風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較少[5]。在本研究中，統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)示未出現(xiàn)顱內(nèi)感染的病例，與大部分研究結(jié)果一致[3，11]。尿激酶沖洗可以縮短術(shù)后引流管放置的時(shí)間，且沖洗操作基本無菌，增加繼發(fā)感染的機(jī)會(huì)不大。

血腫復(fù)發(fā)是患者需要再次手術(shù)重要因素之一。CSDH復(fù)發(fā)的相關(guān)危險(xiǎn)因素有很多，包括：高齡、凝血功能障礙、術(shù)后體位等[12-13]。本研究結(jié)果顯示，尿激酶組與無尿激酶組在性別、血腫密度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示基線指標(biāo)不齊。TORIHASHI等[12]認(rèn)為性別不是影響復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，因此組間性別差異對(duì)結(jié)果不會(huì)產(chǎn)生偏倚。既往文獻(xiàn)認(rèn)為混合密度表明血腫內(nèi)近期有新鮮出血，再加上老年人腦復(fù)張差，易引起血腫再次積聚[14-16]。然而，本研究結(jié)果顯示尿激酶組中混合密度比例比無尿激酶組的高，按照上述結(jié)論，尿激酶組預(yù)期復(fù)發(fā)率應(yīng)比無尿激酶組高。但實(shí)際結(jié)果顯示兩組差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，組間在血腫密度上的差異對(duì)現(xiàn)有結(jié)果不會(huì)產(chǎn)生質(zhì)的影響。

多個(gè)文獻(xiàn)報(bào)道認(rèn)為尿激酶可以減少血腫復(fù)發(fā)，主要機(jī)理是尿激酶的使用可以使術(shù)后血腫引流更加充分[3]，本研究未得出相同的結(jié)論。一方面，有關(guān)CSDH術(shù)后復(fù)發(fā)的可能機(jī)制中，血腫腔內(nèi)纖溶亢進(jìn)是重要的原因，而尿激酶可能會(huì)加重這一病理改變。因此，單從尿激酶可以促進(jìn)引流這一方面來分析預(yù)防復(fù)發(fā)缺乏確切的依據(jù)。另一方面，目前尿激酶沖洗在用藥劑量、時(shí)間等方面尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，可能會(huì)出現(xiàn)不同的結(jié)果，難以衡量。

綜上所述，錐顱穿刺引流術(shù)后用尿激酶進(jìn)行沖洗可以促進(jìn)血腫引流，不會(huì)增加血腫的復(fù)發(fā)率，具有微創(chuàng)、安全、有效的優(yōu)點(diǎn)。對(duì)于尿激酶的使用劑量、使用時(shí)間等相關(guān)問題需要進(jìn)一步臨床研究，并加以規(guī)范統(tǒng)一。