高 月, 姚一鳴, 常順琴, 劉雄利, 田民義

(貴州大學(xué) 貴州省藥食同源植物資源開(kāi)發(fā)工程技術(shù)研究中心，貴州 貴陽(yáng) 550025)

根據(jù)新藥設(shè)計(jì)中的生物活性優(yōu)勢(shì)骨架多樣化拼接理念[1-4]，把兩個(gè)潛在生物活性骨架拼接成一個(gè)骨架多樣化的結(jié)構(gòu)分子,是新藥開(kāi)發(fā)中極其重要的研究領(lǐng)域。色滿酮并環(huán)己烷骨架在藥物分子和天然產(chǎn)物中普遍存在，如天然產(chǎn)物分子ergochrome AD，ergochrome CD和isocochlioquinone A共享一個(gè)色滿酮并環(huán)己烷骨架單元，該類骨架化合物在解除病痛中起著重要作用[5]。螺環(huán)氧化吲哚廣泛存在于天然產(chǎn)物和合成藥物分子中[6-11]。因此，將色滿酮并環(huán)己烷骨架拼接到螺環(huán)氧化吲哚骨架上，合成一系列具有潛在生物活性的色滿酮并環(huán)己烷螺環(huán)氧化吲哚類化合物，可以為生物活性篩選提供物質(zhì)基礎(chǔ)，對(duì)醫(yī)藥行業(yè)具有重要的潛在的應(yīng)用價(jià)值。

本文以氧化吲哚-色酮合成子1與硝基苯乙烯(2)，在催化劑1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯(DBU)催化下，在二氯甲烷室溫中發(fā)生Michael/Michael加成環(huán)化反應(yīng)(Scheme 1)，合成了9個(gè)未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道的新型色滿酮并環(huán)己烷螺環(huán)氧化吲哚類化合物3a～3i，產(chǎn)率72%～87%，dr值4/1～2/1, 其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征，該化合物含有連續(xù)5個(gè)立體中心，包括一個(gè)螺環(huán)季碳中心，可以為生物活性篩選提供物質(zhì)基礎(chǔ)。

Scheme 1

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

WRS-1B型數(shù)字熔點(diǎn)儀；Bruker-400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)); MicroTMQ-TOF型高分辨質(zhì)譜儀。

所用試劑均為分析純。

1.2 3a～3i的合成(以3a為例)

在反應(yīng)管中依次加入氧化吲哚-色酮合成子1a78.2 mg(0.20 mmol)，對(duì)甲氧基硝基苯乙烯2a53.7 mg(0.30 mmol)，催化劑DBU 0.30 mg(0.002 mmol) 和二氯甲烷2.0 mL，于室溫?cái)嚢璺磻?yīng)1 d(TLC檢測(cè))。經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=6/1)純化得化合物3a95.8 mg。

用類似的方法合成3b～3i。

3a: 淡黃色固體,m.p.135.4～137.8 ℃，產(chǎn)率84%, 3/1dr;1H NMRδ: 1.58(s, 9H), 2.04～2.11(m, 1H), 2.61～2.66(m, 1H), 3.58(d,J=12.0 Hz, 1H), 3.64(s, 3H), 3.97～4.04(m, 1H), 4.88～4.94(m, 1H), 6.22～6.27(m, 1H), 6.51～6.56(m, 2H), 6.68(d,J=9.5 Hz, 1H), 6.87(br s, 1H), 7.00～7.03(m, 1H), 7.06～7.13(m, 1H), 7.18～7.20(m, 2H), 7.30～7.35(m, 1H), 7.50～7.57(m, 2H), 7.88～7.91(m, 1H);13C NMRδ: 28.1, 31.5, 42.2, 52.3, 53.6, 55.1, 80.1, 84.9, 88.1, 113.7, 118.3, 120.2, 122.4, 122.6, 124.8, 127.2, 128.4, 128.7, 129.1, 129.2, 136.6, 138.6, 148.6, 159.5, 176.6, 191.4; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C32H30N2O8Na{[M+Na]+}593.1894, found 593.1898。

3b: 淡黃色固體,m.p.150.1～152.2 ℃,產(chǎn)率72%, 4/1dr;1H NMRδ: 1.58(s, 9H), 2.13～2.21(m, 1H), 2.60～2.64(m, 1H), 4.00～4.13(m, 1H), 5.06～5.14(m, 1H), 5.14～5.23(m, 1H), 6.31～6.37(m, 1H), 7.02～7.06(m, 1H), 7.08～7.26(m, 4H), 7.28～7.33(m, 1H), 7.44(d,J=7.6 Hz, 1H), 7.48～7.57(m, 3H), 7.72～7.75(m, 1H), 7.88～7.91(m, 1H);13C NMRδ: 28.1, 31.7, 42.2, 44.5, 52.4, 79.7, 85.3, 87.1, 114.8, 118.1, 120.5, 122.6, 122.7, 125.7, 125.9, 126.9, 127.0, 127.2, 128.7, 129.7, 132.9, 136.7, 138.3, 148.1, 150.0, 159.9, 176.4, 191.0; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C31H27N3O9Na{[M+Na]+}608.1640, found 608.1643。

3c: 淡黃色固體,m.p.148.5～150.8 ℃,產(chǎn)率87%, 3/1dr;1H NMRδ: 1.61(s, 9H), 2.15～2.21(m, 1H), 2.58～2.63(m, 1H), 4.00～4.07(m, 1H), 4.60(d,J=9.6 Hz, 1H), 4.96～5.02(m, 1H), 6.15～6.21(m, 1H), 7.00～7.03(m, 1H), 7.05～7.07(m, 1H), 7.11～7.13(m, 1H), 7.28～7.30(m, 2H), 7.32～7.37(m, 3H), 7.47～7.49(m, 2H), 7.65～7.67(m, 1H), 7.86～7.89(m, 1H);13C NMRδ: 28.2, 31.6, 42.2, 46.6, 52.1, 79.4, 85.2, 88.1, 114.6, 118.1, 120.5, 122.5, 124.5, 124.3, 126.3, 127.2, 127.5, 128.1, 131.5, 135.0, 135.7, 136.7, 138.4, 148.4, 160.0, 176.9, 191.5; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C31H27N2O7ClNa{[M+Na]+}597.1399, found 597.1402。

3d: 淡黃色固體,m.p.149.7～151.2 ℃,產(chǎn)率74%, 4/1dr;1H NMRδ: 1.64(s, 9H), 2.17～2.22(m, 1H), 2.62～2.66(m, 1H), 4.00～4.06(m, 1H), 4.56(d,J=12.0 Hz, 1H), 4.98～5.03(m, 1H), 6.15～6.20(m, 1H), 7.03(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.09～7.10(m, 1H), 7.11～7.15(m, 2H), 7.17～7.20(m, 1H), 7.23～7.27(m, 1H), 7.45～7.49(m, 2H), 7.53～7.56(m, 2H), 7.89～7.91(m, 1H);13C NMR δ: 28.0, 32.1, 42.0, 46.0, 52.0, 79.7, 85.3, 87.9, 114.7, 118.0, 120.4, 122.5, 123.7, 125.6, 127.1, 127.5, 128.0, 128.6, 129.0, 129.5, 129.6, 130.1, 135.2, 135.7, 136.6, 138.2, 148.2, 159.8, 176.6, 191.0; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C31H26N2O7Cl2Na{[M+Na]+}631.1009, found 631.1004。

3e: 淡黃色固體,m.p.131.7～133.5 ℃,產(chǎn)率80%, 4/1dr;1H NMRδ: 1.56(s, 9H), 2.12～2.16(m, 1H), 2.26(s, 3H), 2.53～2.57(m, 1H), 3.95～3.99(m, 1H), 4.52(d,J=10.0 Hz, 1H), 4.90～4.94(m, 1H), 6.08～6.12(m, 1H), 6.85(d,J=8.5 Hz, 1H), 6.89～6.92(m, 1H), 7.07～7.19(m, 5H), 7.26～7.28(m, 1H), 7.42～7.44(m, 1H), 7.48～7.51(m, 1H), 7.61(s, 1H);13C NMRδ: 20.5, 28.1, 32.0, 42.2, 49.1, 52.1, 79.8, 85.0, 88.1, 114.4, 117.8, 120.0, 124.3, 124.4, 126.6, 127.7, 129.4, 130.2, 132.0, 133.7, 137.6, 138.3, 148.3, 158.0, 176.7, 191.5; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C32H29N2O7BrNa{[M+Na]+}655.1050, found 655.1051。

3f: 淡黃色固體,m.p.125.9～127.6 ℃,產(chǎn)率78%, 3/1dr;1H NMRδ: 1.56(s, 9H), 2.07～2.12(m, 1H), 2.26(s, 3H), 2.53～2.57(m, 1H), 3.18(s, 1H), 3.89～3.94(m, 1H), 4.86～4.90(m, 1H), 6.06～6.10(m, 1H), 6.85(d,J=8.5 Hz, 1H), 7.02～7.11(m, 3H), 7.15～7.19(m, 1H), 7.27(d,J=8.5 Hz, 1H), 7.36～7.41(m, 2H), 7.46(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.55～7.60(m, 1H);13C NMRδ: 20.5, 28.1, 32.2, 42.1, 46.0, 52.1, 79.7, 85.3, 88.0, 117.9, 120.0, 123.8, 124.6, 126.6, 127.1, 127.5, 128.6, 129.1, 129.6, 130.1, 132.1, 135.2, 135.7, 137.6, 138.3. 148.2, 157.9, 176.6, 191.3; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C32H28N2O7Cl2Na{[M+Na]+}645.1166, found 645.1167。

3g: 淡黃色固體,m.p.167.9～169.2 ℃,產(chǎn)率72%, 4/1dr;1H NMRδ: 1.56(s, 9H), 2.08～2.13(m, 1H), 2.53～2.57(m, 1H), 328(s, 1H), 3.92～3.96(m, 1H), 4.89～4.94(m, 1H), 6.06～6.10(m, 1H), 6.93～6.96(m, 1H), 7.02～7.11(m, 3H), 7.16～7.19(m, 2H), 7.36～7.40(m, 2H), 7.45～7.47(m, 2H);13C NMR δ: 28.0, 32.0, 42.0, 46.0, 51.9, 79.9, 85.4, 87.7, 112.1 (d,JCF=23.7 Hz), 114.7, 119.8, 120.8, 124.1 (d,JCF=23.8 Hz), 124.6, 127.9, 128.6, 129.4, 129.6, 130.1, 135.2, 135.7, 138.2, 148.1, 156.0, 157.7 (d,JCF=242.1 Hz), 176.6, 190.3; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C31H25N2O7FCl2Na{[M+Na]+}649.0915, found 649.0919。

3h: 淡黃色固體,m.p.126.3～128.9 ℃,產(chǎn)率75%, 2/1dr;1H NMRδ: 1.64(s, 9H), 2.16～2.17(m, 1H), 2.69～2.72(m, 1H), 3.67(d,J=12.0 Hz, 1H), 4.03～4.08(m, 1H), 4.94～4.98(m, 1H), 6.27～6.31(m, 1H), 6.79(s, 2H), 6.98～7.08(m, 3H), 7.26～7.37(m, 4H), 7.57～7.59(m, 2H);13C NMRδ: 28.0, 31.3, 42.0, 45.9, 52.0, 80.1, 85.1, 87.7, 112.2(d,JCF=23.5 Hz), 115.1, 115.3, 115.4(d,JCF=21.4 Hz), 118.7, 120.5, 124.1(d,JCF=23.8 Hz), 124.7, 127.3, 127.6, 128.2, 129.7, 136.8, 138.7, 148.1, 156.0, 157.7(d,JCF=243.0 Hz), 162.6(d,JCF=245.7 Hz), 176.3, 190.4, 222.7; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C31H26N2O7F2Na{[M+Na]+}599.1600, found 599.1605。

Scheme 2

3i: 淡黃色固體,m.p.120.5～122.8 ℃,產(chǎn)率73%, 4/1dr;1H NMRδ: 1.58(s, 9H), 2.03～2.10(m, 1H), 2.64～2.69(m, 1H), 3.58(d,J=12.0 Hz, 1H), 3.99～4.06(m, 1H), 4.89～4.95(m, 1H), 6.25～6.30(m, 1H), 6.87～6.92(m, 1H), 6.98(br s, 1H), 7.05～7.12(m, 4H), 7.34～7.41(m, 3H), 7.47～7.55(m, 1H), 7.88～7.90(m, 1H);13C NMRδ: 28.1, 31.5, 42.2, 47.4, 52.9, 80.0, 85.1, 87.7, 109.0 (d,JCF=25.1 Hz), 112.2 (d,JCF=23.2 Hz), 116.1 (d,JCF=22.5 Hz), 116.7, 118.3, 120.5, 122.8, 124.2 (d,JCF= 23.7 Hz), 127.3, 130.5, 130.6, 131.9, 134.6, 136.7, 148.2, 157.9(d,JCF=242.2 Hz), 159.3, 160.2(d,JCF=233.6 Hz), 176.7, 191.8; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C31H26N2O7F2Na{[M+Na]+}599.1600, found 599.1604。

2 結(jié)果與討論

2. 1 合成

在無(wú)催化劑條件下該反應(yīng)不能發(fā)生，以3a化合物的合成為例，對(duì)堿性催化劑進(jìn)行了篩選，結(jié)果列于表1。由表1可見(jiàn)，在催化劑DBU作用下，TLC檢測(cè), 1 d內(nèi)能反應(yīng)完全，產(chǎn)率達(dá)到84%。篩選其他三級(jí)胺類催化劑(DABCO, Et3N和DMAP)，產(chǎn)率明顯降低。并有少量的副產(chǎn)物出現(xiàn)。繼續(xù)延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間，產(chǎn)率未見(jiàn)明顯提高。經(jīng)過(guò)核磁分析，副產(chǎn)物為沒(méi)有關(guān)環(huán)的中間體。

對(duì)底物通過(guò)擴(kuò)展，該反應(yīng)在DBU催化下，活性較高，在溶劑二氯甲烷室溫中反應(yīng), TLC檢測(cè)1 d基本能反應(yīng)完全, 產(chǎn)率為72%～87%，dr值為4/1～2/1。

表1 反應(yīng)條件的優(yōu)化

2.2 反應(yīng)機(jī)理

在本實(shí)驗(yàn)和文獻(xiàn)報(bào)道基礎(chǔ)上[12-16]，推測(cè)該反應(yīng)可能機(jī)理如Scheme 2所示:在有機(jī)堿DBU的催化下，氧化吲哚-色酮合成子1與硝基苯乙烯2發(fā)生Michael/Michael加成環(huán)化反應(yīng), 得目標(biāo)產(chǎn)物色滿酮并環(huán)己烷螺環(huán)氧化吲哚類化合物3。

合成了9個(gè)未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道的新型色滿酮并環(huán)己烷螺環(huán)氧化吲哚類化合物3a～3i，產(chǎn)率72%～87%，dr值4/1～2/1。該類化合物含有連續(xù)5個(gè)立體中心，包括一個(gè)螺環(huán)季碳中心，可以為生物活性篩選提供化合物源。