陸夢(mèng)霞 林維娜 賀春暉

(江南大學(xué)附屬醫(yī)院 無(wú)錫市第三人民醫(yī)院 1 藥學(xué)部，江蘇 無(wú)錫 214000；2臨床藥學(xué)室)

萬(wàn)古霉素屬于糖肽類抗生素，是耐藥甲氧西林金黃色葡萄球菌感染的一線用藥，腎毒性、耳毒性是其主要不良反應(yīng)，其次還會(huì)發(fā)生一系列靜脈滴注相關(guān)不良反應(yīng)及血液系統(tǒng)毒性〔1〕。美國(guó)感染疾病協(xié)會(huì)、美國(guó)醫(yī)院藥師協(xié)會(huì)及美國(guó)感染病藥師協(xié)會(huì)聯(lián)合發(fā)布了關(guān)于萬(wàn)古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)指南，將萬(wàn)古霉素原來(lái)推薦的5～10 μg/ml谷濃度提高至10～20 μg/ml，并做出了具體推薦〔2〕。2012年國(guó)內(nèi)相關(guān)學(xué)科專家及組織推薦萬(wàn)古霉素血藥濃度谷濃度應(yīng)控制在10～20 mg/L，至少要保證其濃度≥10 mg/L，以減少耐藥，在該建議中對(duì)因耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)引起的重癥感染者建議維持其萬(wàn)古霉素濃度在15～20 mg/L〔3，4〕。危重癥患者在患病早期及時(shí)且合理的給予其抗菌藥物治療能夠降低其死亡率〔5〕?？垢腥局委煹恼归_，要求藥物在感染病灶發(fā)揮有效抗菌濃度，但危重癥患者多病情復(fù)雜，機(jī)體狀態(tài)差，常伴多器官功能損傷、伴多種并發(fā)癥，會(huì)對(duì)藥動(dòng)力學(xué)參數(shù)產(chǎn)生影響，使其發(fā)生變化，致使萬(wàn)古霉素血漿分布與清除率較普通患者發(fā)生異?！?，7〕?？梢姡顺浞掷萌f(wàn)古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)指南，綜合萬(wàn)古霉素自身特性及危重癥患者自身特殊性設(shè)計(jì)個(gè)體化治療方案，對(duì)提高治療效果、改善患者預(yù)后意義重大。本研究觀察老年重癥感染者萬(wàn)古霉素使用情況及腎功能改善情況，分析患者腎功能與萬(wàn)古霉素血藥濃度的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1納入對(duì)象 在獲得醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后，選擇2017年4月至2019年4月入住無(wú)錫市第三人民醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)室并接受治療的80例老年重癥感染患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥60歲；②符合《重癥感染的診斷與治療》〔8〕中相關(guān)疾病的概念與診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要包括重癥膿毒癥〔確定或存在可疑感染、兩個(gè)或以上全身炎癥反應(yīng)綜合征指標(biāo)(高熱或低熱、心率>90次/min、呼吸頻率>30次/min、白細(xì)胞計(jì)數(shù)>12×109/L或<4×109/L、核左移桿狀核細(xì)胞>10%)、至少一項(xiàng)膿毒癥相關(guān)急性器官功能不全或組織低灌注表現(xiàn)〕、重癥肺炎(需要有創(chuàng)機(jī)械通氣、感染性休克需使用收縮劑治療、呼吸頻率≥30次/min、氧合指數(shù)≤250等)、嚴(yán)重腹腔感染、嚴(yán)重尿路感染、嚴(yán)重皮膚軟組織感染、嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染及多重耐藥細(xì)菌重癥感染等；③符合萬(wàn)古霉素抗感染治療經(jīng)驗(yàn)性用藥標(biāo)準(zhǔn)；④患者及家屬對(duì)研究知情并同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有萬(wàn)古霉素使用過(guò)敏史者；②對(duì)萬(wàn)古霉素過(guò)敏者；③伴精神疾病或心理疾病等無(wú)法很好配合研究者；④因個(gè)別原因無(wú)法獲得血液樣品者。

1.2一般資料 全部80例老年重癥感染患者中男45例，女35例；年齡60～90〔平均(74.21±12.14)〕歲；體重47～80〔平均(65.24±6.51)〕kg；受教育程度：初中及以下21例，中?；蚋咧?2例，大專及以上27例；重癥感染疾病類型：重癥膿毒癥19例，重癥肺炎22例，嚴(yán)重腹腔感染18例，嚴(yán)重尿路感染16例，嚴(yán)重皮膚軟組織感染3例，其他2例。

1.3研究方法

1.3.1處理樣品 采集全部患者空腹外周靜脈血3 ml，將血液樣本置于無(wú)抗凝劑的試管內(nèi)，經(jīng)5 000 r/min轉(zhuǎn)速離心3 min后取上清液放于樣品杯內(nèi)，并使用美國(guó)貝克曼公司提供的全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)。

1.3.2檢測(cè)方法 使用全自動(dòng)生化分析儀，檢測(cè)方法為熒光偏振免疫分析法，采用熒光反應(yīng)試劑標(biāo)記抗體或抗原(試劑盒由深圳晶美生物科技有限公司提供)，標(biāo)記后在抗體或抗原與待測(cè)物產(chǎn)生免疫反應(yīng)后，檢測(cè)產(chǎn)物偏振光強(qiáng)度來(lái)確定待測(cè)物水平含量。檢測(cè)最低值為0.5 μg/ml，線性范圍：0.5～60 μg/ml。

1.3.3血藥濃度測(cè)定 萬(wàn)古霉素靜滴期間為二室模型，對(duì)于腎功能正常者而言，萬(wàn)古霉素的半衰期約為4～6 h，消除半衰期約為7.5 d，經(jīng)過(guò)4～5個(gè)半衰期能夠獲得穩(wěn)定血藥濃度。參照美國(guó)感染學(xué)會(huì)制定《成人金黃色葡萄球菌感染萬(wàn)古霉素治療與監(jiān)測(cè)實(shí)踐指南》〔9〕及國(guó)內(nèi)專家共識(shí)《萬(wàn)古霉素臨床應(yīng)用專家共識(shí)》中所規(guī)定的萬(wàn)古霉素使用峰濃度血標(biāo)本在獲得穩(wěn)定靜脈滴注完成后0.5 h留取建議，本研究谷濃度血液樣本在獲得穩(wěn)定給藥的前0.5 h留取(因腎毒性發(fā)生與萬(wàn)古霉素過(guò)高的峰濃度無(wú)關(guān)，但與谷濃度有關(guān)，故本次研究將藥物的谷濃度作為觀察指標(biāo))。

1.3.4腎功能檢測(cè) 評(píng)價(jià)患者的腎毒性情況：連續(xù)2次檢測(cè)其血肌酐絕對(duì)值基線水平較用藥前增加44.2 μmol/L或增加率超過(guò)50%，或在無(wú)法合理解釋的情況下連續(xù)2 d計(jì)算內(nèi)生肌酐清除率(Ccr)較基線值降低至少50%〔10〕。腎毒性主要指標(biāo)包括尿素氮(BUN)、血清肌酐(Scr)、Ccr。其中BUN水平表達(dá)正常范圍為1.7～8.3 mmol/L，Scr水平表達(dá)正常范圍≤124 μmol/L。Ccr=(140-患者周歲年齡)×體重(kg)/(Scr值×K)，在Scr單位為μmol/L的前提下，K=0.81，若為女性患者則K=0.85，若Ccr值≥80 ml/min則判定腎功能正常。

1.3.5分組方法 根據(jù)Ccr檢測(cè)水平，將患者分為腎功能減退組〔Ccr水平表達(dá)≤60 ml/(min·1.73 m2)〕、腎功能正常組〔Ccr水平表達(dá)>60 ml/(min·1.73 m2)〕，根據(jù)萬(wàn)古霉素檢出血清谷濃度將其分為3個(gè)等級(jí)：低谷濃度(<10 mg/L)、中谷濃度(10～20 mg/L)、高谷濃度(>20 mg/L)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行單因素方差分析、t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)、秩和檢驗(yàn)、Pearson相關(guān)性檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1萬(wàn)古霉素血藥濃度與腎功能檢查情況 全部80例老年重癥感染患者，腎功能正常者42例，腎功能減退者38例。萬(wàn)古霉素血清谷濃度共檢測(cè)136次，其中腎功能正常組檢測(cè)71次，腎功能減退組檢測(cè)65次。腎功能減退組萬(wàn)古霉素血清谷濃度低谷濃度、中谷濃度檢出次數(shù)較腎功能正常組明顯減少，高谷濃度檢出次數(shù)較腎功能正常組明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 腎功能正常組與減退組萬(wàn)古霉素血清谷濃度不同程度檢出次數(shù)比較〔n(%)〕

2.2萬(wàn)古霉素谷濃度比較 腎功能正常組萬(wàn)古霉素平均谷濃度為(11.74±8.02)mg/L，明顯低于腎功能減退組〔(15.02±10.01)mg/L〕，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.117，P=0.036)。

2.3萬(wàn)古霉素不同血藥濃度患者腎功能水平比較 隨著萬(wàn)古霉素血清谷濃度升高，老年重癥感染患者血清BUN、Scr水平升高，Ccr水平降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 不同萬(wàn)古霉素濃度老年重癥感染患者血清腎功能水平比較

與低谷濃度組比較:1)P<0.05；與中谷濃度組比較:2)P<0.05

2.4老年重癥感染患者腎功能與萬(wàn)古霉素血藥濃度相關(guān)性 老年重癥感染患者血清BUN、Scr水平與萬(wàn)古霉素血藥濃度呈正相關(guān)(r=0.377，0.630，均P<0.001)，與Ccr呈負(fù)相關(guān)(r=-0.297，P<0.001)。

3 討 論

因萬(wàn)古霉素有一定腎毒性，加之其有效殺菌濃度會(huì)隨治療時(shí)間延長(zhǎng)而降低，故在一定時(shí)間后，藥物殺死細(xì)菌的有效性也隨之降低，甚至少部分患者會(huì)有耐藥菌出現(xiàn)，故美國(guó)感染學(xué)藥師協(xié)會(huì)、感染病學(xué)會(huì)及衛(wèi)生系統(tǒng)醫(yī)師學(xué)會(huì)在2011年制定的萬(wàn)古霉素使用指南中與另一2016年發(fā)表的相關(guān)指南中均提出建議，維持萬(wàn)古霉素血藥濃度在10～20 mg/L范圍內(nèi)，能夠獲得更為理想的抗感染治療效果，且能夠最大限度減少腎毒性時(shí)間發(fā)生〔11，12〕。可見為中重癥感染患者制定合理的抗菌藥物給藥方案極為關(guān)鍵。

腎臟的主要作用是穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境、排泄代謝產(chǎn)物，若腎功能受損，將增加內(nèi)環(huán)境紊亂風(fēng)險(xiǎn)〔13〕。在使用萬(wàn)古霉素后，藥物主要經(jīng)腎臟代謝，藥物的清除率與患者腎功能的好壞直接相關(guān)。目前常根據(jù)患者腎臟的清除率，而非萬(wàn)古霉素清除率來(lái)制定用藥方案，然而重癥患者若單純依據(jù)肌酐清除率用藥常常無(wú)法獲得理想的血藥濃度〔14〕。本研究結(jié)果反映了老年重癥感染患者若僅僅參照肌酐清除率確定萬(wàn)古霉素使用方案，可能會(huì)導(dǎo)致多數(shù)患者獲得的血藥濃度不理想，直接影響治療效果，增加腎毒性。Scr是能夠直接反映腎臟早期損傷的指標(biāo)，具有較高的靈敏度；BUN水平主要取決于機(jī)體蛋白質(zhì)分解代謝速度與腎臟排泄能力；Ccr是反映腎小球?yàn)V過(guò)功能敏感指標(biāo)，能夠直接反映機(jī)體腎功能早期損傷情況〔15～17〕。本研究結(jié)果提示老年重癥感染患者萬(wàn)古霉素治療期間藥物濃度的增加可能會(huì)加重腎毒性。臨床在老年重癥感染患者萬(wàn)古霉素治療期間，應(yīng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)其藥物血藥濃度，并結(jié)合患者臨床癥狀、病原學(xué)檢查結(jié)果及腎功能等輔助檢查結(jié)果，為患者調(diào)整并制定合理的給藥方案，盡可能保證萬(wàn)古霉素血藥濃度在治療窗內(nèi)，這對(duì)提高治療效果、減少腎毒性、減少耐藥性極為關(guān)鍵〔18，19〕。但值得注意的是，本研究并未考慮到萬(wàn)古霉素與其他藥物聯(lián)合使用可能對(duì)其藥物濃度帶來(lái)的影響，故結(jié)果的真實(shí)性與準(zhǔn)確性還應(yīng)在未來(lái)展開大樣本的研究加以驗(yàn)證。