樂(lè)音 馬桂伶 張麟

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院心內(nèi)科，北京 100040)

2016年歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)心力衰竭(心衰)指南〔1〕中首次提出左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)中間范圍心衰(HFmrEF)這一概念，考慮此類型心衰可能與LVEF降低的心衰(HFREF)、保留的心衰(HFPEF)具有不同的病理生理及轉(zhuǎn)歸特點(diǎn)，需要作為獨(dú)立組別進(jìn)行深入探討，以期進(jìn)一步豐富慢性心衰發(fā)病機(jī)制、治療效果及預(yù)后方面的臨床證據(jù)。螺內(nèi)酯已被證實(shí)可明確降低心衰死亡率、改善心衰患者預(yù)后，現(xiàn)已被指南推薦應(yīng)用于所有紐約心臟病學(xué)會(huì)(NYHA)分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)、LVEF≤35%的HFREF患者,但HFmrEF患者應(yīng)用螺內(nèi)酯后是否會(huì)有同樣改善預(yù)后的效果，尚無(wú)統(tǒng)一明確的結(jié)論。本研究旨在探討螺內(nèi)酯對(duì)HFmrEF的預(yù)后影響。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象 2015年8～12月于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院心臟中心門診就診的慢性心衰患者共102例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2013年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)(ACCF)和美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(AHA)聯(lián)合制訂的心衰指南診斷標(biāo)準(zhǔn)〔2〕，存在心衰癥狀及體征、LVEF為40%～49%且氨基末端B型利鈉肽前體(NT-proBNP)>125 pg/ml的結(jié)構(gòu)性心臟病患者；排除標(biāo)準(zhǔn)(具有以下任何一種情況者)：(1)血鉀>5.5 mmol/L；(2)嚴(yán)重肝、腎功能不全，血肌酐>220 mmol/L；(3)收縮壓(SBP)<90 mmHg，舒張壓(DBP)<60 mmHg；(4)存在心包疾病、瓣膜性心臟病、心肌病變(肥厚型心肌病、擴(kuò)張型心肌病、圍生期心肌病、病毒性心肌炎等)者；(5)依從性差或不能配合者。本研究方案符合赫爾辛基宣言，并獲得首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)(編號(hào)：12-科-63)，患者試驗(yàn)前均簽署知情同意書(shū)。其中88例完成為期36個(gè)月的隨訪(治療組46例；對(duì)照組42例)。兩組年齡、性別、NYHA分級(jí)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，見(jiàn)表1 。

表1 兩組基線資料比較

1.2方法 入選患者隨機(jī)分為治療組與對(duì)照組，兩組患者在分別采集一般臨床資料，包括年齡、性別、血壓、心率(HR)、NYHA分級(jí)及血鉀水平。入選患者均依據(jù)2013年ACCF/AHA心衰指南，在無(wú)禁忌證的前提下給予血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ACEI/ARB)、利尿劑、地高辛、β-受體阻滯劑等心衰常規(guī)治療藥物。治療組在此基礎(chǔ)上，加用螺內(nèi)酯10～20 mg/d。通過(guò)門診及電話方式每3個(gè)月隨訪1次，共隨訪36個(gè)月。以因心衰加重住院或發(fā)生心血管病死亡為隨訪終點(diǎn)事件。隨訪結(jié)束后再次采集上述一般臨床資料，并分別統(tǒng)計(jì)兩組患者的心衰再住院率及心血管病死亡率。

1.3臨床有效性評(píng)估 比較兩組患者隨訪前后心功能NYHA分級(jí)改善情況。顯效：治療后心功能恢復(fù)到Ⅰ級(jí)或心功能改善Ⅱ級(jí)或以上；有效：心功能改善Ⅰ級(jí)，但未達(dá)到心功能Ⅰ級(jí)；無(wú)效：心功能改善不足Ⅰ級(jí)或心功能分級(jí)無(wú)變化或心衰加重、死亡。顯效和有效病例合并為總有效病例。

1.4無(wú)創(chuàng)心功能檢測(cè) 應(yīng)用6 min步行距離(6MWD)對(duì)兩組患者隨訪前后的運(yùn)動(dòng)耐力進(jìn)行測(cè)定；應(yīng)用Phillip公司CX50彩色多普勒超聲診斷儀，采用二維改良Simpson雙平面法計(jì)算LVEF，同時(shí)采集兩組患者隨訪前后的左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS16.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)，χ2檢驗(yàn)。應(yīng)用Kaplan-Meier分析兩組累積無(wú)心血管病死亡發(fā)生率、累積無(wú)心衰再住院發(fā)生率，生存曲線的比較采用Log-rank檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組無(wú)創(chuàng)心功能檢測(cè)指標(biāo)比較 兩組隨訪后HR、SBP、DBP、6MWD、LVEDD、LVESD及LVEF較隨訪前均有明顯改善(P<0.01)；且治療組SBP、DBP及LVEDD水平較對(duì)照組明顯降低，6MWD較對(duì)照組明顯延長(zhǎng)(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組隨訪前后各心功能監(jiān)測(cè)指標(biāo)比較

與隨訪前比較：1)P<0.01；與對(duì)照組比較：2)P<0.05

2.2兩組臨床總有效率、終點(diǎn)事件發(fā)生率及生存分析 治療組總有效病例共39例(84.8%)，無(wú)效7例(15.2%)，對(duì)照組總有效病例共26例(61.9%)，無(wú)效16例(38.1%)，治療組總有效率明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)；隨訪期間因心血管病死亡者治療組共5例(10.9%)，對(duì)照組12例(28.6%)，兩組間心血管病死亡率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)；隨訪期間因心衰加重再入院者治療組共14例(30.4%)，對(duì)照組共17例(40.5%)，兩組心衰再入院率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.325)。

治療組于隨訪第12、24、36個(gè)月未發(fā)生心血管病死亡事件的累積存活率分別為97.8%、91.3%、89.1%，對(duì)照組分別為80.9%、72.6%、71.4%，治療組的累積無(wú)心血管病死亡率明顯優(yōu)于對(duì)照組(HR=0.34;95%CI=0.13～0.89;P=0.028)；同期治療組未發(fā)生心衰再入院事件的累積存活率分別為91.3%、73.9%、69.6%，對(duì)照組分別為78.6%、64.2%、59.5%，兩組累積無(wú)心衰再入院率相較，無(wú)明確統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(HR=0.64;95%CI=0.31～1.31;P=0.225)，見(jiàn)圖1、2。

2.3安全性 治療組隨訪后的血鉀水平〔(4.4±0.5)mmol/L〕較隨訪前〔(4.2±0.5)mmol/L〕無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.088)，而對(duì)照組隨訪后血鉀水平〔(3.9±0.5)mmol/L〕明顯低于隨訪前〔(4.1±0.3)mmol/L，P<0.05〕；隨訪后治療組血鉀水平明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，但隨訪期間并未發(fā)生高鉀血癥等不良事件。

圖1 累積無(wú)心血管死亡發(fā)生率比較

圖2 累積無(wú)心衰再住院發(fā)生率比較

3 討 論

慢性心衰是心血管疾病進(jìn)展的最終階段，是最主要的死亡原因之一。既往研究證實(shí)，兒茶酚胺和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的持續(xù)激活是導(dǎo)致心室重構(gòu)和心衰惡化的重要原因〔3〕，與慢性心衰患者病情的嚴(yán)重程度及病死率呈顯著正相關(guān)。在心衰發(fā)展的各個(gè)階段中，由于存在著病理生理機(jī)制上的差異，從而決定著心衰在定義方式、類型劃分方面不同。2014年中國(guó)心衰防治指南〔4〕也將其獨(dú)立劃分出來(lái)，如此考慮，主要是因?yàn)樵诂F(xiàn)有的臨床觀察中已發(fā)現(xiàn)：這部分人群可能在病理特征、治療及預(yù)后方面與HFPEF、HFREF具有不同的特點(diǎn)〔5〕。

在改善慢性心衰預(yù)后的藥物治療方案中，繼ACEI/ARB和β-受體阻滯劑后，螺內(nèi)酯是第三個(gè)被證實(shí)能明確降低心衰患者死亡率的藥物〔6〕，也是目前臨床上應(yīng)用最多的一種醛固酮受體拮抗劑。螺內(nèi)酯通過(guò)在細(xì)胞水平上與醛固酮受體相結(jié)合，達(dá)到競(jìng)爭(zhēng)性抑制醛固酮促炎性因子活化合成膠原的作用，從而實(shí)現(xiàn)減輕心肌纖維化、阻止或逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)的作用；還可通過(guò)改善迷走神經(jīng)張力，抑制交感系統(tǒng)活性，實(shí)現(xiàn)減少心肌缺血、心律失常和猝死的風(fēng)險(xiǎn)〔7〕；此外，螺內(nèi)酯還可使心房利尿鈉肽、醛固酮及血管緊張素(Ang)Ⅱ水平得到有益的調(diào)節(jié)，阻斷因神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過(guò)度激活而形成的惡性循環(huán)〔8〕。大型臨床試驗(yàn)RALES〔9〕和EPHESUS〔10〕結(jié)果均證實(shí)醛固酮受體拮抗劑可有效減少慢性心衰患者的病死率并改善預(yù)后，因此，在2012年ESC心力衰竭診斷指南〔11〕及2013年ACCF/AHA心衰管理指南中均指出：對(duì)于NYHAⅡ～Ⅳ級(jí)且LVEF≤35%的HFREF患者，推薦盡早應(yīng)用醛固酮受體拮抗劑。

但是，由于病理生理機(jī)制的不同，HFPEF患者在應(yīng)用ACEI/ARB及β受體阻滯劑等心衰經(jīng)典藥物后，對(duì)預(yù)后改善程度方面的觀察，在已公布結(jié)果的數(shù)個(gè)多中心臨床試驗(yàn)(如DIG、PEP-CHF、I-PRESERVE、CHARMPreserved)中并沒(méi)有顯示出與HFREF相同的效果〔12〕；而對(duì)于HFPEF患者應(yīng)用螺內(nèi)酯的預(yù)后觀察也同樣收效甚微。Aldo-DHF 研究〔13〕顯示HFPEF 患者應(yīng)用螺內(nèi)酯后，心臟舒張功能、左心室質(zhì)量和NT-proBNP水平有一定的提升，但在最大運(yùn)動(dòng)耐量、患者癥狀和生活質(zhì)量等預(yù)后終點(diǎn)卻無(wú)明顯改善；2013 年公布的TOPCAT 試驗(yàn)結(jié)果〔14〕證實(shí)螺內(nèi)酯僅降低了HFPEF患者因心衰入院的風(fēng)險(xiǎn)，但在不良心血管事件發(fā)病率和死亡率等臨床硬終點(diǎn)方面卻無(wú)明顯改善，且會(huì)顯著引起高鉀血癥及肌酐水平升高。因此，迄今為止，對(duì)于HFPEF的藥物治療推薦仍以經(jīng)驗(yàn)為主，尚無(wú)具有說(shuō)服力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。 鑒于HFREF與HFPEF患者對(duì)于心衰經(jīng)典藥物治療方案具有不同的效果，對(duì)處于中間灰色區(qū)域內(nèi)的HFmrEF患者進(jìn)行獨(dú)立研究，觀察其在應(yīng)用包括螺內(nèi)酯在內(nèi)的心衰經(jīng)典藥物后對(duì)預(yù)后的影響，與HFREF、HFPEF的治療效果相比較、分析，可在一定程度上為HFmrEF的病理生理機(jī)制及轉(zhuǎn)歸方面的研究提供一些思路。本研究提示HFmrEF患者在予心衰經(jīng)典藥物治療后，對(duì)臨床預(yù)后的改善效果類似于HFREF；HFmrEF患者在心衰常規(guī)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用螺內(nèi)酯后，可進(jìn)一步安全并有效地改善臨床預(yù)后，這一結(jié)論同目前已得到充分證實(shí)的HFREF患者應(yīng)用包括螺內(nèi)酯在內(nèi)的心衰經(jīng)典藥物的獲益效果是一致的，故推測(cè)HFmrEF在發(fā)病機(jī)制與轉(zhuǎn)歸方面應(yīng)更傾向于HFREF，這對(duì)于進(jìn)一步拓寬螺內(nèi)酯在慢性心衰患者中的應(yīng)用范圍提供了一定的證據(jù)。