2型糖尿病是由胰島β細(xì)胞功能缺陷及/或胰島素抵抗引起，β細(xì)胞功能缺陷的誘發(fā)及病情加劇是患者機(jī)體長(zhǎng)期處于高血糖狀態(tài)的主要因素，這一因素使胰島素抵抗進(jìn)一步加重[1]。腎臟在葡萄糖穩(wěn)態(tài)平衡中起重要作用，有研究顯示2型糖尿病患者腎臟重吸收葡萄糖能力比正常人明顯增加。恩格列凈是鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors，SGLT2i），能選擇性地阻斷腎臟中的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，從而減少葡萄糖在腎臟的重吸收，使尿液中的葡萄糖排泄增加，達(dá)到降低2型糖尿病患者血糖水平的目的[2]。這種降糖機(jī)制與以往的降糖藥完全不同，它不依賴于胰島β細(xì)胞功能，不受胰島素抵抗的影響。本研究旨在探討恩格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病的臨床療效及安全性。

1 材料與方法

1.1 一般資料 選擇我院2018年6月～2019年6月收治的2型糖尿病患者74例，其中男34例，女40例，平均年齡56歲（40～72歲），平均病程16年（2～30年）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合1999年WHO糖尿病診斷及分型標(biāo)準(zhǔn)；②入組前使用二甲雙胍片（格華止）治療12周，劑量穩(wěn)定（500mg tid）1個(gè)月以上；③資料完整，按時(shí)服藥，簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有嚴(yán)重心、肝、腎等重要臟器病變者；②有甲狀腺、腎上腺、胰腺等影響糖代謝的病史者；③近半年服用影響糖代謝的藥物者；④近3個(gè)月內(nèi)有急性感染和急性并發(fā)癥者。

1.2 治療方法 將上述患者隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，對(duì)照組繼續(xù)服用二甲雙胍500mg tid治療，觀察組加用恩格列凈10mg qd，療程為12周；采用葡萄糖氧化酶法監(jiān)測(cè)七步指血血糖，以空腹指血血糖7.0mmol/L和餐后2h指血血糖10.0mmol/L作為控制標(biāo)準(zhǔn)，指血血糖＜4.4mmol/L時(shí)，減量或停用二甲雙胍片。

1.3 觀察指標(biāo) 記錄治療前后的空腹靜脈血糖（FPG）、餐后2h靜脈血糖（2hPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、收縮壓、舒張壓、空腹胰島素、餐后2h胰島素、甘油三酯（TG）、膽固醇（CHOL）、低密度脂蛋白（LDL）、尿酸等生化指標(biāo)；記錄治療前后患者體質(zhì)指數(shù)。

一般指標(biāo)：統(tǒng)計(jì)治療前后患者達(dá)標(biāo)例數(shù)及達(dá)標(biāo)率。藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)：觀察并記錄聯(lián)合用藥過(guò)程中患者頭暈、頭痛、腹痛、惡心、胃腸不適、關(guān)節(jié)痛、皮疹和尿頻尿急尿痛等癥狀的發(fā)生情況，并統(tǒng)計(jì)聯(lián)合治療過(guò)程中低血糖事件的發(fā)生人數(shù)及頻次。低血糖事件分為：①低血糖警惕值：血糖≤3.9mmol/L，需服用速效碳水化合物和調(diào)整降糖方案劑量；②臨床顯著低血糖：血糖＜3.0mmol/L，提示嚴(yán)重的、臨床上有重要意義的低血糖；③嚴(yán)重低血糖：沒(méi)有特定血糖界限，伴有嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙且需要其他措施幫助恢復(fù)的低血糖。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率表示，采用卡方檢驗(yàn)比較，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各項(xiàng)觀察指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果 治療前，兩組患者各項(xiàng)觀察指標(biāo)較為接近，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）；治療12周后，相對(duì)于對(duì)照組，觀察組FPG、2hPG、HbA1c、收縮壓、舒張壓、尿酸、BMI和尿液ACR均明顯下降，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05），而兩組患者的空腹胰島素、餐后2h胰島素、LDL、TG、CHOL均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），見(jiàn)表1。

表1 治療后觀察組和對(duì)照組各項(xiàng)指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果

2.2 治療前后達(dá)標(biāo)率比較 以HbA1c＜7%為達(dá)標(biāo)目標(biāo)值，觀察組達(dá)標(biāo)患者23例，達(dá)標(biāo)率62.2%（23/37），對(duì)照組達(dá)標(biāo)患者6例，達(dá)標(biāo)率16.2%（6/37），觀察組達(dá)標(biāo)率顯著高于對(duì)照組。

2.3 不良反應(yīng) 觀察組出現(xiàn)嘔吐1例；對(duì)照組出現(xiàn)低血糖1例，經(jīng)二甲雙胍減量使用后血糖正常，出現(xiàn)酮癥酸中毒1例，泌尿系感染1例，低血壓1例。其余所有患者無(wú)皮疹、過(guò)敏性休克等不良反應(yīng)發(fā)生，無(wú)患者中途退出治療。

3 討論

SGLT-2抑制劑的糖苷配基與腎近曲小管的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白葡萄糖結(jié)合端競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，阻斷轉(zhuǎn)運(yùn)體的作用，減少腎臟的葡萄糖重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄，從而起到降低血糖水平的作用，具有高度選擇性和特異性[2]。研究中可以看出加用恩格列凈后患者空腹血糖、餐后血糖及HbA1c均有明顯改善。

從研究中可以看出加用恩格列凈后患者血壓明顯下降，SGLT-2抑制劑降壓作用可能與促進(jìn)尿排糖后的滲透性利尿、能量代謝負(fù)平衡、體重減輕甚至與血鈉水平降低有關(guān)[3，4]，也有研究顯示SGLT-2抑制劑可能通過(guò)改善血管內(nèi)皮功能或者血管結(jié)構(gòu)（膠原、彈性蛋白、結(jié)締組織等）起到降壓效果[5]。故無(wú)高血壓的2型糖尿病患者使用此藥需注意監(jiān)測(cè)血壓變化，血壓偏低患者使用需慎重。而對(duì)于同時(shí)合并高血壓的患者，能起到輔助降壓的作用。

SGLT-2抑制劑增加尿糖濃度的同時(shí)減少了尿酸的重吸收，并間接影響了葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白9的尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)功能，增加了尿酸的排泄[6]。血尿酸水平降低可降低血壓水平并阻止血管內(nèi)皮損傷，有助于降低患者心血管疾病死亡率。上述研究中觀察組尿酸下降明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

研究顯示恩格列凈引起滲透性利尿和能量代謝負(fù)平衡，可減輕體質(zhì)量[7]。我們都知道在2型糖尿病的病程中胰島素抵抗貫穿全程，BMI降低對(duì)于解決患者胰島素抵抗會(huì)起到幫助。

恩格列凈減少近端小管對(duì)葡萄糖重吸收的同時(shí)也降低了對(duì)鈉的重吸收，使到達(dá)遠(yuǎn)端小管的鈉離子濃度升高，激活致密斑，從而通過(guò)管球反饋機(jī)制收縮入球小動(dòng)脈，降低腎小球囊內(nèi)壓，改善高濾過(guò)狀態(tài)，這與RAAS抑制劑相類似[8]。本研究結(jié)果也提示了恩格列凈可減少尿微量白蛋白。對(duì)于胰島素分泌的改善和血脂水平的影響，從研究中可以看出觀察組相較于對(duì)照組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。還需要在后續(xù)的研究中進(jìn)一步分析。

我們都知道，因尿糖排泄增多后血糖下降，一方面使自身分泌胰島素減少，導(dǎo)致機(jī)體脂肪分解加強(qiáng)，血中游離脂肪酸濃度升高而使肝攝取游離脂肪酸增多，有利于脂肪酸β氧化及酮體生成，另一方面胰高血糖素分泌增加，可下調(diào)乙酰輔酶A羧化酶，從而增加肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1水平，進(jìn)一步促進(jìn)脂肪酸β氧化，這兩方面引起酮體增加，而患者血糖并不顯著升高[9]，這可能是使用SGLT-2抑制劑后發(fā)生血糖正常的DKA的原因。但是酮體水平升高及酮體的有效利用可能有助于SGLT-2抑制劑引起的心臟獲益。泌尿系感染主要因?yàn)槟蛱菨舛仍黾訉?dǎo)致尿路環(huán)境改變而使細(xì)菌滋生。故恩格列凈治療過(guò)程中患者需要多飲水，如出現(xiàn)尿頻、尿急、尿痛或惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等不適時(shí)，要及時(shí)化驗(yàn)?zāi)虺Ｒ?guī)及血?dú)夥治鲆耘懦谀蛳蹈腥炯癉KA。

恩格列凈有滲透性利尿作用，可能出現(xiàn)血容量不足，因此在老年人、尤其在使用利尿劑及降壓藥及血容量不足的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用[10]。需要密切監(jiān)測(cè)血壓變化。

總之，恩格列凈單藥治療以及與其他降糖藥聯(lián)合使用可有效控制血糖，同時(shí)還降低體重和血壓，低血糖風(fēng)險(xiǎn)較小，且降低心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)、全因死亡率和心力衰竭住院率，具有心血管保護(hù)作用。恩格列凈每日一次口服給藥，藥物之間相互作用少，患者服藥方便，但服用期間需要提醒患者需注意多飲水，建議早晨服用。