rt-PA靜脈溶栓被證實(shí)為溶栓最有效的三大治療手段之一，rt-PA靜脈溶栓增加了早期血管再通的比例，也極大地增加了良好結(jié)局及獨(dú)立生活患者的比例，各國(guó)指南均將rt-PA靜脈溶栓作為早期腦梗死治療的標(biāo)準(zhǔn)方案，而0.9mg/kg標(biāo)準(zhǔn)劑量也得到了各國(guó)指南的一致推薦[1]。但在臨床實(shí)踐中，由于各種原因，部分患者在接受rt-PA靜脈溶栓時(shí)藥物劑量常低于0.9mg/kg。為此，本研究回顧性分析全量與非全量rt-PA靜脈溶栓患者90天實(shí)際功能預(yù)后，以了解非全量rt-PA對(duì)靜脈溶栓患者90天功能預(yù)后的影響。

1 材料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年1月～2018年12月在我院神經(jīng)內(nèi)科接受rt-PA靜脈溶栓治療的超急性腦梗死患者共160例，腦梗死的診斷符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2010》公布的標(biāo)準(zhǔn)。rt-PA靜脈溶栓治療的入組標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)參照美國(guó)缺血性腦卒中早期處理指南的方案執(zhí)行[1]。男108例，女52例，年 齡30～84歲，平 均（60.86±11.19）歲。其中89例患者接受0.9mg/kg的標(biāo)準(zhǔn)劑量rt-PA靜脈溶栓，設(shè)為全量組，男53例，女36例，平均年齡（61.43±11.14）歲；71例患者接受小于0.9mg/kg的標(biāo)準(zhǔn)劑量rt-PA靜脈溶栓，設(shè)為非全量組，男55例，女16例，平均年齡（60.14±11.30）歲。兩組性別、年齡、高血壓、糖尿病、冠心病、腦梗死、心房纖顫、吸煙、飲酒、患者的比例以及患者體重在兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），患者基線NIHSS評(píng)分及mRS評(píng)分在兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 兩組不同劑量靜脈溶栓基線資料比較[n（%）]

1.2 判定標(biāo)準(zhǔn) rt-PA劑量按照標(biāo)準(zhǔn)劑量0.9mg/kg應(yīng)用時(shí)定義為全量，低于0.9mg/kg劑量時(shí)為非全量；顱內(nèi)出血包括腦實(shí)質(zhì)出血、腦室出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血等，牙齦出血、穿刺部位出血、舌部出血、鼻出血等定義為顱外出血；靜脈溶栓后接受動(dòng)脈橋接治療或各種原因未再繼續(xù)治療等[2]，均排除入組。入院時(shí)基線神經(jīng)功能采用NIHSS和mRS[3]評(píng)分評(píng)價(jià)，90天時(shí)神經(jīng)功能評(píng)價(jià)采用mRS[3]評(píng)價(jià)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究采用SPSS 16.0軟件行統(tǒng)計(jì)分析，定性資料采用百分比表示，組間比較用χ2檢驗(yàn)；定量資料先行正態(tài)性檢驗(yàn)，非正態(tài)性分布資料予中位數(shù)描述，正態(tài)分布定量資料以±s表示，并分別采用秩和檢驗(yàn)或t檢驗(yàn)；P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

全量組90天mRS評(píng)分中位數(shù)為0分，非全量組90天mRS評(píng)分中位數(shù)為1分，秩和檢驗(yàn)提示兩組間mRs評(píng)分有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.006）；進(jìn)一步計(jì)算兩組患者90天mRS分別為0分、1分、2分、3分患者比例，統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)P分別為：0.008、0.284、0.463、0.124，提示在改善患者90天功能預(yù)后方面，非全量組效果顯著差于全量組，尤其是mRS評(píng)分為0或1分等功能良好的患者比例。兩組患者在總的出血事件或顱內(nèi)、顱外出血事件上，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組不同劑量靜脈溶栓患者出血事件和90天功能結(jié)局比較[n（%）]

3 討論

rt-PA靜脈溶栓劑量的選擇來(lái)自于NINDS研究及前期的探索研究，在后續(xù)的研究及溶栓指南中，均采用0.9mg/kg的標(biāo)準(zhǔn)劑量。但非全量rt-PA靜脈溶栓在實(shí)際臨床應(yīng)用中并不少見(jiàn)，在亞洲人群中尤為突出，部分研究統(tǒng)計(jì)顯示非全量rt-PA靜脈溶栓患者比例高達(dá)30%[4]。最早來(lái)自日本的單臂研究顯示：急性梗死3h內(nèi)，采用0.6mg /kg靜脈溶栓，采用NINDS研究作為對(duì)照組，安全性和有效性與標(biāo)準(zhǔn)劑量相似[4]；安全監(jiān)測(cè)顯示：源于日本人群0.6mg/kg劑量的靜脈溶栓與北美和歐盟人群相比有相似的安全性和有效性，可以作為常規(guī)推薦[5]。

在一項(xiàng)主要涉及亞洲人群（中國(guó)患者占40%）的急性缺血性中風(fēng)患者的對(duì)照研究，采用死亡和殘障作為主要終點(diǎn)，癥狀性出血作為次要終點(diǎn)，通過(guò)非劣性比較，顯示了低劑量rt-PA對(duì)標(biāo)準(zhǔn)劑量rt-PA在90天的殘疾和死亡的非劣效性，同時(shí)發(fā)現(xiàn)低劑量rt-PA明顯減少癥狀性的腦出血風(fēng)險(xiǎn)[6]；部分研究推薦在高出血風(fēng)險(xiǎn)的東亞人群中應(yīng)用0.6mg/kg劑量靜脈溶栓[7]。但是2018年一項(xiàng)綜述表明：低劑量靜脈溶栓并不意味著低的獨(dú)立或聯(lián)合的死亡、殘障、癥狀性出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)[8]。因此即使是亞洲人群，在安全性和有效性方面，與標(biāo)準(zhǔn)劑量相比現(xiàn)有的證據(jù)表明：目前全面支持較低劑量rt-PA靜脈溶栓的證據(jù)尚不充分。本研究納入的兩組病例在安全性上并無(wú)差異，但有效性上標(biāo)準(zhǔn)劑量組在90天功能預(yù)后方面更有優(yōu)勢(shì)，相較以往研究略有不同[1]，考慮與患者基線NIHSS評(píng)分較低、實(shí)際應(yīng)用的rt-PA劑量大于0.6mg/kg等因素有關(guān)。

目前在臨床實(shí)踐中，選擇非全量rt-PA靜脈溶栓的考量是基于患者不同因素做出的決定，其中劑量的上限為固定值。對(duì)于體重大于100kg的患者采取固定的劑量上限值，實(shí)際rt-PA的劑量偏低，有研究表明：與體重小于100kg的患者比較，固定劑量并不會(huì)導(dǎo)致其主要神經(jīng)功能改善（NIHSS改善8分以上或24h后NIHSS評(píng)分為0）的溶栓成功率降低；同樣，功能結(jié)果在調(diào)整基線變量后各組間無(wú)差異?？紤]到SICH在體重大于100kg患者比例較高時(shí)，支持目前rt-PA的最高劑量限制的實(shí)踐[9]?；?個(gè)RCT研究（NINDS、IMS-III、ALIAS parts 1 and 2）的綜述也支持上述觀點(diǎn)：體重大于100kg的患者的固定劑量與小于100kg的計(jì)算劑量相比，并沒(méi)有減少預(yù)后良好患者的比例，因此支持目前指南推薦[10]。

其他影響患者劑量選擇的因素包括：輕型卒中、相對(duì)禁忌證、出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)、醒后卒中等。目前研究顯示輕型卒中非全量rt-PA靜脈溶栓與標(biāo)準(zhǔn)劑量rt-PA靜脈溶栓有效性與安全性相似，但能節(jié)約費(fèi)用[11]；在伴有相對(duì)禁忌證的患者中，小劑量靜脈溶栓的安全性和有效性是有保障的[12]；出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)較高也是選擇非全量rt-PA靜脈溶栓的一個(gè)常見(jiàn)原因，研究顯示：與標(biāo)準(zhǔn)劑量相比，非全量rt-PA靜脈溶栓并不減少高出血患者癥狀性出血風(fēng)險(xiǎn)，并且伴有不良結(jié)局比例較高[13]；盡管醒后卒中患者標(biāo)準(zhǔn)劑量的靜脈溶栓是有效的，但是非全量rt-PA靜脈溶栓在有效性結(jié)局、影像結(jié)果及安全性結(jié)局上并不優(yōu)于對(duì)照組。

綜上所述，非全量rt-PA靜脈溶栓在90天時(shí)的安全性上不差于標(biāo)準(zhǔn)劑量，但改善患者90天良好功能預(yù)后方面顯著差于標(biāo)準(zhǔn)劑量，在臨床實(shí)踐中，還是推薦全量rt-PA靜脈溶栓。作為回顧性研究，本研究基線神經(jīng)功能評(píng)分、體重劑量等尚不統(tǒng)一，證據(jù)級(jí)別有限，還需大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步驗(yàn)證。