張玲芳 郁慧杰

[摘要] 目的 設(shè)計(jì)一款危重患者血糖調(diào)控胰島素調(diào)節(jié)應(yīng)用軟件，方便臨床使用。 方法 血糖調(diào)控是危重患者整體治療的重要部分，血糖的過(guò)高、過(guò)低或較大波動(dòng)均可對(duì)危重患者產(chǎn)生損害，目前已達(dá)成共識(shí)應(yīng)將其控制在一定的區(qū)間范圍內(nèi)（140～180 mg/dL），也可參照患者入院前血糖控制狀況進(jìn)行個(gè)體化設(shè)置。本研究在前期工作基礎(chǔ)上，與信息工程人員共同制訂一種適合國(guó)內(nèi)人群的電子胰島素調(diào)節(jié)方案，并開(kāi)發(fā)一款應(yīng)用軟件。 結(jié)果 與既往采用紙質(zhì)的血糖控制胰島素方案比較，電子胰島素調(diào)節(jié)方案能有效減少低血糖事件發(fā)生，減小血糖變異度，以應(yīng)用軟件為載體使用更為方便。 結(jié)論 血糖控制胰島素調(diào)節(jié)應(yīng)用軟件的開(kāi)發(fā)有利急危重患者的血糖控制，并且使用方便。

[關(guān)鍵詞] 應(yīng)用軟件;危重病;血糖;電子胰島素調(diào)節(jié)方案

[中圖分類(lèi)號(hào)] R587.1? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2020）34-0149-05

[Abstract] Objective To design an application software for blood glucose regulation and insulin adjustment in patients with critically illness， which is convenient for clinical application. Methods Blood glucose regulation is a vital part of the overall treatment of patients with critical illness. Too high， too low or violent fluctuations of blood glucose may cause damage to patients with critical illness. A consensus that it should be controlled within a certain range （140-180 mg/dl） has been reached， or individualized setting can be made with reference to the blood glucose control status of patients before admission. On the basis of previous work， we worked with IT engineers to develop an electronic insulin regulation scheme suitable for domestic people and developed an application software. Results Compared with the previous paper-based blood glucose control insulin scheme， the electronic insulin adjustment scheme can effectively reduce the occurrence of hypoglycemia， reduce the variability of blood glucose， and it is more convenient to use the application software as the carrier. Conclusion The development of the application software of insulin adjustment for blood glucose regulation is beneficial to the blood glucose control of acute and critical patients， and it is convenient for application.

[Key words] Application software; Critical illness; Blood glucose; Electronic insulin adjustment scheme

血糖的過(guò)高、過(guò)低或較大波動(dòng)均可能對(duì)危重患者產(chǎn)生損害，目前已達(dá)成共識(shí)應(yīng)將其控制在一定的區(qū)間范圍內(nèi)（140～180 mg/dL），也可參照患者入院前血糖控制狀況進(jìn)行個(gè)體化設(shè)置[1-3]。既往主要采用紙質(zhì)的血糖控制胰島素調(diào)節(jié)，但其操作復(fù)雜，護(hù)理依從性較差，危重患者中僅22.7%的患者血糖在正常范圍內(nèi)[4]。本研究在前期工作的基礎(chǔ)上，制訂了一種適合國(guó)內(nèi)人群的電子胰島素調(diào)節(jié)方案，為進(jìn)一步方便臨床使用，設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)一款危重患者血糖控制胰島素調(diào)節(jié)應(yīng)用軟件，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 軟件用戶(hù)界面

該應(yīng)用軟件為單機(jī)版決策軟件，也可嵌入重癥監(jiān)護(hù)臨床信息系統(tǒng)，以鏈接形式彈出使用，其用戶(hù)界面如圖1所示。

1.2 軟件使用方法

軟件使用第1步，在單選按鈕中選擇患者的目標(biāo)控制血糖，軟件設(shè)置3個(gè)范圍的目標(biāo)血糖值選項(xiàng)，分別為8～11 mmol/L、9～12 mmol/L和10～13 mmol/L，第1個(gè)目標(biāo)選項(xiàng)適合大多數(shù)的危重患者，后兩個(gè)目標(biāo)選項(xiàng)適合既往有糖尿病病史且血糖控制不佳、入院時(shí)測(cè)得糖化血紅蛋白（Glycosylated hemoglobin，HbA1c）水平較高的患者，可依據(jù)實(shí)際情況進(jìn)行相應(yīng)選擇。軟件使用第2步，在末次、上次和再上次血糖3個(gè)數(shù)字輸入框中輸入最近3次的末梢血糖測(cè)量值，對(duì)于剛?cè)朐旱幕颊撸部芍惠斎胱罱?次或兩次的末梢血糖測(cè)量值，血糖單位均為mmol/L。軟件使用第3步，在目前胰島素用量輸入框中輸入當(dāng)前通過(guò)微泵靜脈推注維持的胰島素用量速度，單位為IU/h，如尚未開(kāi)始胰島素的使用，則該框內(nèi)繼續(xù)空白狀態(tài)。軟件使用第4步，點(diǎn)擊用戶(hù)界面右下方的“計(jì)算”按鈕，經(jīng)過(guò)軟件中預(yù)先設(shè)置的電子化方案計(jì)算，在建議的胰島素用量和血糖監(jiān)測(cè)間隔時(shí)間兩個(gè)顯示框中會(huì)分別給出相應(yīng)的調(diào)整建議。軟件使用第5步，當(dāng)進(jìn)行一次新的血糖測(cè)量，需要進(jìn)行繼續(xù)計(jì)算時(shí)，點(diǎn)擊繼續(xù)輸入按鈕，則末次血糖、上次血糖值和建議的胰島素用量會(huì)上移一個(gè)輸入框，在末次血糖輸入框輸入測(cè)量值，點(diǎn)擊“計(jì)算”按鈕后，會(huì)得出新的調(diào)整建議。軟件使用第6步，如一位患者治療完成，需對(duì)下一位患者進(jìn)行治療時(shí)，點(diǎn)擊“重置”按鈕，所有輸入框內(nèi)數(shù)據(jù)均會(huì)被清空。

2 結(jié)果

對(duì)危重患者血糖控制胰島素調(diào)節(jié)軟件與Yale紙質(zhì)方案進(jìn)行理論上的應(yīng)用比較。假定一位危重癥患者最近的3次血糖值分別為19、18、17 mmol/L，該患者的目標(biāo)血糖為8～11 mmol/L，目前胰島素用量為3.0 U/h，該患者對(duì)胰島素的敏感性為每增加0.1 U/h，血糖值下降1 mmol/L，則達(dá)到目標(biāo)血糖10 mmol/L時(shí)的胰島素用量為3.7 U/h。采用危重患者血糖控制胰島素調(diào)節(jié)軟件5 h后患者的血糖值及胰島素用量均會(huì)達(dá)到目標(biāo)范圍內(nèi)，而使用Yale紙質(zhì)方案，患者的血糖會(huì)呈現(xiàn)較大的波動(dòng)并有低血糖風(fēng)險(xiǎn)。見(jiàn)表1。Yale方案中參考血糖為最近兩次，調(diào)節(jié)以0.5 U/h和1.0 U/h兩個(gè)層級(jí)進(jìn)行，電子方案參考的血糖為最近3次，每次調(diào)節(jié)的最小單位為0.1 U/h，電子方案的優(yōu)勢(shì)較為明顯。

3討論

葡萄糖是最人體最基本的供能物質(zhì)，葡萄糖及其相關(guān)代謝產(chǎn)物對(duì)腦細(xì)胞、紅細(xì)胞、白細(xì)胞等的功能均有影響，并對(duì)臟器及機(jī)體整體功能產(chǎn)生影響。血糖過(guò)高、過(guò)低及較大波動(dòng)均可能對(duì)患者造成損害，甚至直接影響患者的預(yù)后。

急危重癥患者常見(jiàn)的入院原因如嚴(yán)重感染、創(chuàng)傷、心肌梗死、腦出血、燒傷等，均會(huì)使患者機(jī)體處于強(qiáng)烈的應(yīng)激狀態(tài)，下丘腦-垂體-腎上腺內(nèi)分泌軸興奮性增加，炎癥因子過(guò)度分泌、肝糖元分解、糖異生增加、胰島素生成減少及抵抗，可見(jiàn)血糖水平迅速升高，最高可達(dá)正常血糖值的3～4倍，即應(yīng)激性高血糖（Stress-induced hyperglycemia，SIH），SIH在急危重患者中普遍存在，其比例可高達(dá)70%以上[4]。SIH對(duì)已經(jīng)處在應(yīng)激狀態(tài)下的機(jī)體影響頗大，血糖>11.1 mmol/L時(shí)，急危重患者病死率明顯升高[5-6]。細(xì)胞內(nèi)葡萄糖超負(fù)荷、氧化磷酸化反應(yīng)增強(qiáng)、過(guò)氧化物生成增加，并繼發(fā)脂肪、蛋白質(zhì)和電解質(zhì)（例如鉀離子）的代謝紊亂，進(jìn)而造成細(xì)胞損傷及內(nèi)皮功能障礙等，最終可導(dǎo)致多臟器功能障礙甚至衰竭。Kosiborod等[7]發(fā)現(xiàn)SIH可明顯增加心肌梗死患者心源性休克的發(fā)生率，并與死亡率增加密切相關(guān)。Capes等[8]發(fā)現(xiàn)SIH與腦卒中患者的不良預(yù)后及病死率升高密切相關(guān)。Vogelzang等[9]發(fā)現(xiàn)與重癥監(jiān)護(hù)病房中其他疾病患者相比，SIH與嚴(yán)重創(chuàng)傷患者的預(yù)后密切相關(guān)，死亡組患者的血糖水平明顯高于存活組。

而在另一部分急危重患者中，因營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)攝入不足、吸收不良、能量消耗增加、肝糖原儲(chǔ)備耗盡、胰高血糖素分泌不足等原因，則可出現(xiàn)低血糖，血糖低于3.9 mmol/L可診斷為低血糖，血糖低于2.2 mmol/L可診斷為嚴(yán)重低血糖。葡萄糖是腦細(xì)胞的唯一供能物質(zhì)，有研究顯示，在血糖濃度低于2.0 mmol/L時(shí)，腦組織中血糖濃度接近于零，因此即使是單次的嚴(yán)重低血糖，也會(huì)對(duì)患者造成嚴(yán)重不可逆損害，低血糖事件是急危重患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10-11]。Egi等[12]的研究顯示，發(fā)生低血糖事件的急危重患者死亡率明顯高于未發(fā)生低血糖的患者（36.6% vs 19.7%，P<0.05）。Krinsley等[13]的研究同樣顯示，合并低血糖的患者病死率更高，住院時(shí)間也明顯延長(zhǎng)（3.0 d vs 1.8 d，P<0.01），在既往有糖尿病病史的患者中更易出現(xiàn)低血糖，積極預(yù)防低血糖有助于改善急危重患者的預(yù)后，并降低醫(yī)療費(fèi)用。

較大的血糖波動(dòng)可增加氧化應(yīng)激、加重線(xiàn)粒體及神經(jīng)元損傷、誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡等，最終對(duì)急危重癥患者的預(yù)后產(chǎn)生不利影響，并且血糖波動(dòng)越大，造成的損害越大，甚至可能比持續(xù)高血糖的損害更大[14]。血糖均值不能體現(xiàn)血糖的波動(dòng)情況，并掩蓋低血糖和高血糖對(duì)患者病情的影響[15-16]。血糖標(biāo)準(zhǔn)差（Standard deviation，SD）、平均血糖波動(dòng)幅度（Mean amplitude of glycemic excursion，GLUMAGE）、血糖變異度（Glycemic coefficient of variance，CV）、糖不穩(wěn)定指數(shù)（Glycemic lability index，GLUGLI）等是目前較為常用的反映血糖波動(dòng)性的指標(biāo)。Waeschle等[17]通過(guò)觀察膿毒癥患者的血糖管理，發(fā)現(xiàn)SD≥1.11 mmol/L與SD<1.11 mmol/L的患者病死率比較，差異明顯（24.0% vs 2.5%，P=0.0195），血糖變異度越高，患者預(yù)后越差。關(guān)于血糖變異的系統(tǒng)評(píng)價(jià)認(rèn)為，納入的每項(xiàng)研究中，均至少有1個(gè)指標(biāo)與病死率相關(guān)，雖然目前還不能得出適合描述血糖變異的“金標(biāo)準(zhǔn)”[18]。醫(yī)療機(jī)構(gòu)仍應(yīng)依據(jù)實(shí)際情況建立有效的血糖控制方案，盡力使患者達(dá)到或接近個(gè)體化的目標(biāo)血糖，同時(shí)減少血糖的波動(dòng)[19]。

對(duì)危重患者進(jìn)行有效血糖控制的方法包括降糖藥物的選擇及降糖藥物劑量的調(diào)整兩個(gè)方面，最常選用的是將胰島素注射液稀釋后采用微泵靜脈推注維持的方式，并使用紙質(zhì)方案進(jìn)行胰島素用量的調(diào)整，其中經(jīng)典的方案有NICE-SUGAR[20]、SPRINT[21]、Yale方案[22]等。目前臨床常用的紙質(zhì)基礎(chǔ)胰島素用量調(diào)節(jié)方案的制訂主要依據(jù)耶魯血糖控制胰島素用量調(diào)節(jié)方案或者《中國(guó)重癥醫(yī)學(xué)專(zhuān)科資質(zhì)培訓(xùn)教材》[11]，胰島素的用量依據(jù)危重患者對(duì)胰島素的反應(yīng)及胰島素抵抗?fàn)顩r，與前一次血糖測(cè)量值比較，患者的血糖波動(dòng)在1.4～5.5 mmol/L之間，不改變胰島素輸注速度;血糖波動(dòng)<1.4 mmol/L，或比前次測(cè)量值更高，提高胰島素輸注速度為0.5～2.0 U/h;血糖波動(dòng)≥5.5 mmol/L，或血糖水平快速接近目標(biāo)值，則將胰島素輸注速率降低一半。如近三次血糖監(jiān)測(cè)值呈持續(xù)下降趨勢(shì)，則提高胰島素輸注速度為0.5～1.0 U/h。血糖值低于5.5 mmol/L，暫停胰島素輸注;一旦血糖值低于3.9 mmol/L，靜脈給予輸注50%的葡萄糖;當(dāng)血糖值大于8.3 mmol/L時(shí)，胰島素采用前先一半的劑量重新開(kāi)始輸注。初始血糖每小時(shí)監(jiān)測(cè)1次，如血糖保持在5.5～10.0 mmol/L之間，血糖波動(dòng)幅度小于1.1 mmol/L，如胰島素4 h無(wú)調(diào)整，則血糖監(jiān)測(cè)改為2 h監(jiān)測(cè)1次;如8 h無(wú)調(diào)整，則血糖監(jiān)測(cè)改為4～6 h監(jiān)測(cè)1次。缺點(diǎn)是流程繁瑣、計(jì)算復(fù)雜、臨床執(zhí)行困難，其調(diào)節(jié)常為一個(gè)區(qū)間范圍，受主觀經(jīng)驗(yàn)影響較大，需要在醫(yī)護(hù)人員獲得良好培訓(xùn)的前提條件下才能被有效執(zhí)行，這也是后續(xù)較多研究未獲得與魯汶（Leuven）研究相近結(jié)果的最主要原因之一[23]。如2001年Van等[3]的研究發(fā)現(xiàn)，目標(biāo)血糖值4.4～6.1 mmol/L的強(qiáng)化胰島素治療能夠明顯改善外科危重患者的病死率。但隨后NICE-SUGAR試驗(yàn)[11]卻發(fā)現(xiàn)，在強(qiáng)化血糖控制的同時(shí)會(huì)不可避免地出現(xiàn)血糖波動(dòng)性變化，嚴(yán)格的血糖控制對(duì)危重患者并無(wú)益處，強(qiáng)化降糖組嚴(yán)重低血糖癥發(fā)生率為6.8%，明顯高于常規(guī)降糖組的0.5%（P<0.01），強(qiáng)化降糖組的病死率也明顯高于常規(guī)降糖組（P=0.02）。分析原因可能與使用紙質(zhì)的胰島素劑量調(diào)整方案有關(guān)，采用紙質(zhì)為基礎(chǔ)的胰島素用量調(diào)節(jié)方案時(shí)，危重患者血糖測(cè)量值在目標(biāo)范圍內(nèi)的比例僅為22%～60%[19]。

通過(guò)智能方式將繁瑣的流程及復(fù)雜計(jì)算轉(zhuǎn)化為簡(jiǎn)單方便的應(yīng)用是一條較好的解決途徑，智能化也是當(dāng)前重癥醫(yī)學(xué)發(fā)展的重要方向。電子胰島素治療方案對(duì)血糖的調(diào)節(jié)更精確精細(xì)，受主觀因素影響小，有效減少低血糖的發(fā)生、減小血糖變異度，相對(duì)于紙質(zhì)方案其優(yōu)勢(shì)明顯[24-25]。電子胰島素治療方案目前為國(guó)際上大多數(shù)血糖控制相關(guān)的臨床研究所采用，但國(guó)內(nèi)尚沒(méi)有開(kāi)發(fā)及應(yīng)用的報(bào)道[25-27]。

危重患者的血糖控制目標(biāo)一直有爭(zhēng)議，目前普遍的觀點(diǎn)是在血糖值大于11 mmol/L時(shí)開(kāi)始胰島素治療，并將血糖水平控制在10 mmol/L以下，避免低于3.9 mmol/L[16]。但越來(lái)越多的醫(yī)學(xué)專(zhuān)家提出，應(yīng)依據(jù)危重患者本次入院的病因、既往有無(wú)糖尿病史及HbalC測(cè)量值等對(duì)血糖控制目標(biāo)值進(jìn)行個(gè)體化設(shè)置[28-30]。如Marik等[31]提出入院前無(wú)糖尿病史或雖有糖尿病史但HbA1c<7%的患者，其血糖目標(biāo)值可設(shè)置在7.7～11.1 mmol/L，入院前有糖尿病史且入院后測(cè)HbA1c≥7%的患者，建議血糖目標(biāo)值可設(shè)置在8.8～12.2 mmol/L，而既往有糖尿病史且HbA1c≥7%的大手術(shù)患者，血糖目標(biāo)值可設(shè)置在8.8～11.1 mmol/L。Preiser等[28]建議通過(guò)患者HbAlC檢測(cè)水平折算為患者入院前的平均血糖水平，并將此血糖水平設(shè)置為患者的目標(biāo)血糖。因此，本研究軟件中設(shè)置了3個(gè)不同的目標(biāo)血糖方案供選擇，以進(jìn)行個(gè)體化的血糖控制。

本研究開(kāi)發(fā)的電子胰島素治療方案參考Yale方案，并依據(jù)國(guó)內(nèi)人群特點(diǎn)進(jìn)行改進(jìn)。Yale方案參考患者最近兩次血糖值的數(shù)值及變化量，本研究通過(guò)數(shù)學(xué)建模發(fā)現(xiàn)，以最近3次血糖值的數(shù)值及變化量作為參考，雖然調(diào)節(jié)過(guò)程更復(fù)雜，但能進(jìn)行更精確、更精細(xì)的調(diào)節(jié)，這也是紙質(zhì)方案難以實(shí)現(xiàn)的。另外，低血糖事件為危重患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[29-30]，為預(yù)防低血糖事件的發(fā)生，對(duì)目標(biāo)范圍下的血糖測(cè)量值采用等比例減少胰島素用量的方法，這與現(xiàn)有的電子胰島素治療方案相比是一大改進(jìn)，實(shí)踐證明能非常好地預(yù)防低血糖事件發(fā)生，保障患者安全[32]。

動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)能持續(xù)監(jiān)測(cè)血糖，在危重患者中的應(yīng)用逐漸增多，能幫助發(fā)現(xiàn)無(wú)感知性低血糖，有更好的安全性[33]。危重患者最理想的血糖控制方式是動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)結(jié)合電子胰島素治療方案，通過(guò)計(jì)算機(jī)程序?qū)σ葝u素輸注速度進(jìn)行自動(dòng)調(diào)節(jié)，即閉環(huán)靶控血糖控制[34]。將本研究開(kāi)發(fā)的血糖控制胰島素調(diào)節(jié)軟件與動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)結(jié)合，實(shí)現(xiàn)閉環(huán)靶控，是今后進(jìn)一步的研究目標(biāo)。

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（收稿日期：2020-05-15）