全 軍，李學強，魏夢雪

(1 上海華源藥業(yè)(寧夏)沙賽制藥有限公司，寧夏 銀川 750002；2 寧夏天然藥物工程技術研究中心，寧夏 銀川 750021；3 省部共建煤炭高效利用與綠色化工國家重點實驗室，寧夏大學化學化工學院，寧夏 銀川 750021)

鹽酸帕洛諾司瓊，化學名為(3aS)-2-[(S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-2,3,3a,4,5,6-六氫-1-氧-1H-苯[de]異喹林鹽酸鹽。鹽酸帕洛諾司瓊是MGI Pharma公司開發(fā)的5-HT3受體拮抗劑，臨床用于治療由化療、放療引起的惡心、嘔吐等副作用，劑型為小水針，規(guī)格為5 mL:0.25 mg。首先在歐洲上市，商品名為Onicit，在意大利是由Italfarmaco公司負責銷售。2002年9月廠商向FDA申報，2003年7月美國FDA批準上市，商品名為Aloxi Injection。有關鹽酸帕洛諾司瓊的合成工藝，經(jīng)文獻查閱主要有如下兩條合成路線[1-2]：

路線一如圖1所示，1,8-萘二甲酸酐與S-3-氨基奎寧環(huán)胺鹽酸鹽反應得酰亞胺中間體2，加氫還原后得到中間體3，化合物3在質子酸條件下發(fā)生消去反應得中間體4，化合物4加氫還原、提純、成鹽得目標化合物鹽酸帕洛諾司瓊1。在臨床前研究過程中，我們采用本條路線進行樣品的制備，該工藝制得的鹽酸帕洛諾司瓊的總收率為12.9%。

圖1 鹽酸帕洛諾司瓊合成路線(1)Fig.1 Synthetic route of palonosetron hydrochloride (1)

路線二如圖2所示。以S-四氫萘甲酸為起始原料與二氯亞砜反應生成酰氯，再與S-3-氨基奎寧環(huán)胺鹽酸鹽反應得酰胺中間體化合物(Ⅰ)，中間體化合物(Ⅰ)經(jīng)硼氫化鈉還原成中間體化合物(Ⅱ)，化合物(Ⅱ)經(jīng)環(huán)合、成鹽得目標化合物鹽酸帕洛諾司瓊。該工藝由S-四氫萘甲酸制備鹽酸帕洛諾司瓊的總收率為13.9%。

圖2 鹽酸帕洛諾司瓊合成路線(2)Fig.2 Synthetic route of palonosetron hydrochloride (2)

經(jīng)過文獻檢索，對以上兩條路線進行比較與制備條件探索，發(fā)現(xiàn)兩路線的起始原料均在市面上有售，比較兩種合成路線，路線二較路線一操作更簡單，反應時間更短，不用加壓，安全性高，收率高，成本低。因此我公司參照文獻對路線二進行了合成工藝研究，并結合自身條件對工藝進行優(yōu)化，其中對中間體(I)的制備進行了條件改進和優(yōu)化，體系中加入三乙胺縛酸劑后，酰胺化反應收率明顯提高，產(chǎn)率由原來的50.4%提高到60.1%，最終確定了本品的合成路線，工藝的流程圖見圖3。

圖3 優(yōu)化后鹽酸帕洛諾司瓊合成路線Fig.3 Optimized synthesis route of palonosetron hydrochloride

1 實 驗

1.1 試劑和儀器

Bruker Avance 400 MHz核磁共振儀(TMS為內(nèi)標,CDCl3為溶劑)；API QSTAR Pulsar飛行時間高分辨質譜儀(ESI源上測定)；FTIR-8400S型紅外光譜儀，日本島津。

四氫萘甲酸，成都新恒創(chuàng)藥業(yè)有限公司；氨基奎寧,成都新恒創(chuàng)藥業(yè)有限公司；常規(guī)色譜柱硅膠(200～300目)，青島海洋化工廠；其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成工藝步驟

1.2.1 N-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3S-基)-1,2,3,4-四氫萘-1S-甲酰胺的合成

將42 g，0.239 mol (S)-1,2,3,4-四氫-1-萘甲酸加入到1000 mL的圓底燒瓶中，加入210 mL甲苯，攪拌得淺黃色澄清溶液，加入1 mL DMF，于室溫下加入167 mL SOCl2，反應物在室溫下攪拌反應2 h，然后在50 ℃攪拌反應2 h，50 ℃減壓濃縮至干，加40 mL甲苯復溶，得到(S)-1,2,3,4-四氫-1-萘甲酰氯的甲苯溶液。

室溫下，將47.8 g，0.239 mol (S)-(-)-3-氨基奎寧環(huán)胺鹽酸鹽懸浮于400 mL的乙酸乙酯中，同時體系中加入0.3 mol的三乙胺，然后將酰氯的甲苯溶液在室溫下滴加到氨基奎寧環(huán)胺鹽酸鹽的乙酸乙酯溶液中，室溫下攪拌反應1 h，再升溫于50 ℃攪拌反應4 h。反應液用冰水浴冷卻，向反應液中加入30% NaOH水溶液調(diào)pH至10，混合物用氯仿萃取100 mL×3，合并有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾去除溶劑，得固體物，用甲苯?jīng)_結晶，干燥得到中間體(Ⅰ)酰胺34.2 g，mp:188.3～189.3 ℃，收率為60.1%。

1.2.2 N-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3S-基)(1,2,3,4-四氫萘-1S-甲基)胺的合成

將34.2 g，0.1203 mol中間體N-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3S-基)-1,2,3,4-四氫萘-1S-甲酰胺懸浮在400 mL的四氫呋喃中，一次性加入18.8 g NaBH4，室溫下緩慢滴加三氟化硼的乙醚溶液(8 M，111 mL，0.903 mol)，控制反應液在室溫下攪拌反應1 h，再升溫回流反應3 h。冷卻至室溫，加入6 mol/L鹽酸調(diào)pH值為1，回流反應2 h，減壓濃縮至干，得膠狀物。加入6 mol/L鹽酸1700 mL，加熱回流至澄清。冰浴冷卻，用飽和NaOH水溶液調(diào)pH至12，混合物用氯仿萃取200 mL×3，合并有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾去除溶劑，得中間體(Ⅱ)橙黃色油狀物36.8 g。

1.2.3 鹽酸帕洛諾司瓊的合成

將還原胺中間體N-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3S-基)(1,2,3,4-四氫萘-1S-甲基)胺36.8 g，0.136 mol溶解于新蒸餾的甲苯中，滴加三光氣36.2 g的甲苯溶液，氮氣保護下于室溫反應24 h，產(chǎn)生大量白色沉淀。加入三氟化硼的乙醚溶液(8 M，120 mL，0.975 mol)，反應液變澄清，有油狀物附于瓶底，反應物回流反應6 h，冷卻至室溫。

加入2 mol/L鹽酸180 mL，混合物回流反應1 h，冰水浴冷卻，分去甲苯層，水層用50% NaOH水溶液調(diào)pH到12，用氯仿萃取300 mL×3，合并有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾去除溶劑，得棕色油狀物24 g。

將油狀物溶于80 mL異丙醇中，加入飽和氯化氫的異丙醇溶液，析出固體，攪拌1 h，固體析出完全后，過濾，干燥，得類白色固體17.4 g。

固體加100 mL異丙醇重結晶后，過濾，干燥得13.5 g類白色結晶性固體，收率為33.7%，mp：302 ℃，1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 12.02 (s, 1H), 7.84 (q,J=4.0, 3.4 Hz, 1H), 7.36～7.21 (m, 2H), 4.95 (s, 1H), 4.02～3.69 (m, 4H), 3.34 (ddd,J=33.2, 25.3, 12.1 Hz, 4H), 3.18～3.00 (m, 1H), 2.85 (tdd,J=24.3, 16.1, 10.3 Hz, 3H), 2.34 (s, 1H), 2.30～1.86 (m, 6H), 1.76 (qd,J=13.0, 5.5 Hz, 1H).13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 166.23, 137.13, 135.15, 132.88, 128.40, 126.81, 126.20, 77.37, 49.43, 49.40, 49.35, 46.17, 35.03, 28.19, 26.13, 25.77, 24.36, 21.94, 19.83。

2 結 論

(1)對鹽酸帕洛諾司瓊合成工藝進行了以有機堿三乙胺作為縛酸劑，對關中間體酰胺產(chǎn)物化合物(I)的合成進行了優(yōu)化和改進；

(2)中間體四氫奈甲酸酰胺奎寧化合物(I)的收率由原工藝路線的50.4%提高到60.1%，產(chǎn)品總收率由原來的13.9%提高到16.2%，生產(chǎn)成本明顯降低。