李 赟 李 勇 鞏 平 李小英 李 娜，

1 石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院(石河子 832002) 2 遂寧市中心醫(yī)院(四川遂寧 629000)

結(jié)直腸癌(colorectal cancer CRC)是消化道系統(tǒng)中常見惡性腫瘤之一。雖然手術(shù)是最可靠的治療方式，但大約三分之一的患者不可能進(jìn)行治愈性切除。即使進(jìn)行根治性切除，40%的病例也會(huì)發(fā)生腹內(nèi)和/或遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)[1]。對(duì)于無法切除的患者，系統(tǒng)化療是標(biāo)準(zhǔn)治療方法，2017年NCCN指南建立了含有奧沙利鉑(OXA)作為一線化療的FOLFOX和CapeOX方案。然而，它在療效方面有其局限性，患者在治療后很少能存活很長(zhǎng)一段時(shí)間。此外，使用這些藥物而產(chǎn)生的醫(yī)療費(fèi)用也比較大。因此，尋找一種易獲得、廉價(jià)、可靠和實(shí)用的預(yù)測(cè)化療療效及預(yù)后的生物標(biāo)志物是有益的。

炎癥在各種癌癥的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后中起著重要作用，尤其是在消化道系統(tǒng)中[2- 4]。一些系統(tǒng)性炎癥生物標(biāo)志物，如中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率(neutrophil-lymphocyte ratio NLR)、血小板-淋巴細(xì)胞比、淋巴細(xì)胞-單核細(xì)胞比率和C反應(yīng)蛋白，已被確定為影響腫瘤患者預(yù)后因素[5- 9]。特別是NLR是醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中廣泛評(píng)價(jià)的炎癥生物標(biāo)志物。最近，作為全身炎癥標(biāo)志物之一的NLR被發(fā)現(xiàn)與各種類型癌癥患者生存較差有關(guān)。然而，關(guān)于化學(xué)治療療效和炎癥指標(biāo)之間關(guān)聯(lián)的研究很少，此外對(duì)于晚期不可切除的結(jié)直腸癌患者，NLR作為預(yù)后因素的作用尚未得到充分研究[1, 10-11]。那么我們?cè)谙隢LR是否可以作為化療療效及預(yù)后的監(jiān)測(cè)因子呢？因此，在本研究中，我們的目的是評(píng)估NLR對(duì)晚期CRC化療療效及預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

我們回顧了2016年1月—2019年4月在我院明確診斷晚期不可切除的結(jié)直腸癌接受以?shī)W沙利鉑為基礎(chǔ)的標(biāo)準(zhǔn)一線化療作為初始治療的患者50例，入選標(biāo)準(zhǔn)：①診斷為晚期不可切除原發(fā)性結(jié)直腸癌；②治療前的明確病理模式；③以?shī)W沙利鉑為基礎(chǔ)的化療作為一線治療，無其它相關(guān)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①具有其他類型腫瘤病史或其他引起全身炎癥的炎癥性疾病的患者；②數(shù)據(jù)不完整的患者；③未評(píng)估化療療效的患者。

通過電子病歷系統(tǒng)獲得患者的病例資料。臨床病理學(xué)信息包括：年齡、性別、腫瘤部位、臨床分期、分化程度、體能狀況(ECOG)、腫瘤標(biāo)志物癌胚抗原(CEA)、糖類抗原19- 9(CA19- 9)、化療療效。NLR由化療前第一次明確診斷時(shí)的醫(yī)療記錄計(jì)算，NLR值由絕對(duì)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)除以絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)計(jì)算。采用ROC曲線確定NLR的最佳截點(diǎn)，取得NLR預(yù)測(cè)結(jié)腸癌患者總生存期的截點(diǎn)(NLR=3.785), 其ROC曲線下面積為0.846。將所有患者分為高NLR(≥3.785)組和低NLR(<3.785) 組。

1.2 療效評(píng)價(jià)

根據(jù)實(shí)體瘤反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)1.1 的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)本病進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，在2或3次化療周期后評(píng)估化療療效。該標(biāo)準(zhǔn)將療效分為四類：完全緩解(CR)，分緩解(PR)，穩(wěn)定疾病(SD)和疾病進(jìn)展(PD)。

1.3 隨訪

無進(jìn)展生存期(progression-freesurivival PFS)定義為從治療開始到檢測(cè)到腫瘤進(jìn)展的日期?？偵鏁r(shí)間(overall servival OS)定義為患者開始治療至患者死亡或隨診截止時(shí)間。隨訪截至2019年6月30日，失訪患者未納入本研究。隨訪時(shí)間為2～34個(gè)月，平均隨訪時(shí)間12.02個(gè)月。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用ROC曲線確定NLR的最佳截點(diǎn)。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Cox風(fēng)險(xiǎn)比例模型分析化療前NLP 水平與化療療效及預(yù)后的關(guān)系。采用Kaplan-Meier法繪制不同特征患者PFS、OS生存曲線，組間比較采用Log-rank檢驗(yàn)；P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 比較高低NLR患者的臨床病理特征

根據(jù)ROC曲線NLR按臨界值分為高低兩組。入組的50例患者的所有主要臨床病理學(xué)特征見表1。結(jié)果表示高、低NLR兩組腫瘤分化程度、ECOG評(píng)分、CEA、CA19- 9比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組性別、年齡、臨床腫瘤分期、腫瘤部位比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。高NLR組表現(xiàn)為分化程度更低、ECOG評(píng)分越高、CEA、CA19- 9值較高。

表1 高、低NLR患者的臨床病理特征比較 例

注：ECOG評(píng)分：體力狀況評(píng)分；CEA：癌胚抗原；CA19- 9：糖類抗原19- 9。

2.2 NLR與化療療效的關(guān)系

關(guān)于化療療效，沒有患者達(dá)到CR，評(píng)效為PR患者14例，評(píng)效為SD 15例，評(píng)效PD為21例。其中，高NLR組PR有2例，低NLR組PR有12例，高NLR組SD有5例，低NLR組SD有10例；高NLR組PD有20例，低NLR組PD有1例，可見高低NLR兩組間患者化療療效比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，高NLR化療療效較差。見表2。

表2 高、低NLR與化療療效的關(guān)系

注：NLR：中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值；PR：部分緩解；SD：穩(wěn)定疾?。籔D：疾病進(jìn)展。

2.3 NLR水平與患者PFS、OS的關(guān)系

高、低NLR組的Kaplan-Meier生存曲線，見圖1，高NLR組與低NLR組中位PFS分別為3.44個(gè)月和12.84個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=39.730，P<0.001)；高NLR組與低NLR組中位OS分別為7.59個(gè)月和22.32個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=40.505，P<0.001)。可見高水平的NLR與復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)后不良相關(guān)。

圖1 高低NLR組PFS、OS生存曲線注：NLR：中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比；PFS：無進(jìn)展生存期；OS：總生存期。

2.4 影響患者預(yù)后的單因素、多因素分析

運(yùn)用COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析臨床病理與PFS、OS之間的關(guān)系，在單因素分析中，見表3，ECOG、分化程度、CEA、CA19- 9高低、NLR高低與患者PFS有相關(guān)性，也就是這些指標(biāo)是影響結(jié)晚期直腸癌PFS的危險(xiǎn)因素(P<0.05)；ECOG 、臨床分期、分化程度、CEA、CA19- 9高低、NLR高低與患者總生存期有相關(guān)性，也就是這些指標(biāo)是影響晚期直腸癌OS的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。我們將在單因素分析中有意義的指標(biāo)進(jìn)行PFS、OS的多因素分析，結(jié)果提示NLR 高低、CEA水平是PFS、OS的獨(dú)立重要預(yù)后因素(P<0.05)見表4。

表3 單因素分析與PFS和OS相關(guān)的預(yù)后因素

注：PFS：無進(jìn)展生存期；OS：總生存期；HR：風(fēng)險(xiǎn)比；CI：可信區(qū)間；ECOG評(píng)分：體力狀況評(píng)分；CEA：癌胚抗原；CA19- 9：糖類抗原19- 9；NLR：中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值。

表4 多因素分析PFS和OS的預(yù)后因素

注：PFS：無進(jìn)展生存期；OS：總生存期；HR：風(fēng)險(xiǎn)比；CI：可信區(qū)間；CA19- 9：糖類抗原19- 9；NLR：中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值。

3 討 論

癌癥相關(guān)炎癥不僅包括腫瘤源性炎癥，還包括宿主源性炎癥細(xì)胞因子、趨化因子、促炎介質(zhì)和免疫細(xì)胞，它們與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)[12-15]。幾種炎癥相關(guān)的標(biāo)志物被認(rèn)為與較差的臨床結(jié)果有關(guān)，并有能力預(yù)測(cè)各種惡性腫瘤的預(yù)后，包括CRC。例如，NLR[16]、血小板淋巴細(xì)胞比(PLR)[17]、淋巴細(xì)胞單核細(xì)胞比率(LMR)[18]是CRC患者臨床預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。

中性粒細(xì)胞在全身和局部炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。中性粒細(xì)胞的上調(diào)主要受腫瘤細(xì)胞造血細(xì)胞因子的刺激，可以反映腫瘤細(xì)胞的侵襲性[19]。中性粒細(xì)胞可產(chǎn)生精氨酸酶、活性氧、一氧化氮等物質(zhì)，抑制細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞的功能[20- 21]。同時(shí)，淋巴細(xì)胞通過抑制腫瘤生長(zhǎng)或轉(zhuǎn)移而具有抗癌活性[22]。淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)可以反映免疫系統(tǒng)內(nèi)源性抗腫瘤作用[23- 24]。高NLR反映了增強(qiáng)的中性粒細(xì)胞反應(yīng)和或相對(duì)淋巴減少。因此，NLR的升高可能通過影響腫瘤微環(huán)境和免疫系統(tǒng)來影響生存結(jié)局，NLR升高時(shí)機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng)失調(diào)，不利于腫瘤患者的預(yù)后[25- 26]。NLR在結(jié)直腸癌中具體通過何種機(jī)制來影響預(yù)后仍需要更具體的研究來明確。

有研究表明NLR可作為晚期CRC接受姑息性化療的患者潛在預(yù)后因素[27- 28]。一些隨機(jī)對(duì)照研究已經(jīng)確立了多藥物聯(lián)合化療比5-氟尿嘧啶或其他單一藥物對(duì)CRC的治療更有效[29]。此外，化療方案本身被證明是與轉(zhuǎn)移性CRC患者生存相關(guān)的重要臨床參數(shù)[30]。因此，我們?yōu)榱吮M量減少源于不同化療方案的潛在偏倚，選擇和Kaneko[31]的研究一樣入組患者以?shī)W沙利鉑為基礎(chǔ)的標(biāo)準(zhǔn)一線化療。

本研究通過比較高、低NLR組與臨床病理特征的關(guān)系，我們發(fā)現(xiàn)高、低NLR兩組腫瘤分化程度(P=0.030)、ECOG評(píng)分(P=0.003)、CEA(P=0.011)、CA19- 9(P=0.047)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可見高NLR組表現(xiàn)為分化程度更低、ECOG評(píng)分越高、CEA、CA19- 9值較高。為了明確NLR水平高低與化療療效及預(yù)后的關(guān)系，我們通過比較NLR高低間組化療療效及PFS、OS差異。其中，高NLR組PR有2例，低NLR組PR有12例；高NLR組SD有5例，低NLR組SD有10例；高NLR組PD有20例，低NLR組PD有1例，高低NLR兩組間患者化療療效比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，可見高NLR組化療療效較差。此外，高低NLR兩組中位PFS分別為3.44個(gè)月和12.84個(gè)月(P<0.001)，兩組中位OS分別為7.59個(gè)月和22.32個(gè)月(P<0.001)，高NLR組PFS、OS較差，這與Kaneko[31]的研究相一致。因此，高水平NLR與晚期結(jié)直腸癌患者化療療效不佳和預(yù)后不良顯著相關(guān)。COX單因素、多因素分析發(fā)現(xiàn)NLR 高低、CEA水平是PFS、OS的獨(dú)立重要預(yù)后因素(P<0.05)，這也就提示NLR升高的晚期結(jié)腸癌患者預(yù)后更差，這與國(guó)內(nèi)外研究一致[31- 33]。因此，NLR可作為晚期結(jié)腸癌患者化療療效及預(yù)后的監(jiān)測(cè)因子。

總之，本研究表明，NLR是晚期不可切除結(jié)直腸癌患者接受以?shī)W沙利鉑為基礎(chǔ)的標(biāo)準(zhǔn)一線化療療效及預(yù)后的臨床重要因子。本研究有可能為監(jiān)測(cè)化療療效及預(yù)后提供一種易獲得、廉價(jià)、可靠和實(shí)用的指標(biāo)，從而提高晚期不可切除結(jié)直腸癌患者的長(zhǎng)期預(yù)后。然而，NLR在臨床應(yīng)用中的潛在的機(jī)制還需要在進(jìn)一步研究。