王宛瑩 周雨燕 王曉月 卜小寧

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科100020

最新的流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示,我國40歲以上COPD的發(fā)病率為13.7%[1],預(yù)計(jì)COPD患病人數(shù)接近1億,是一種嚴(yán)重威脅我國人民身體健康的常見疾病。COPD的病理生理特點(diǎn)是持續(xù)的氣道炎癥,由于受損氣道上皮的慢性細(xì)菌定植,導(dǎo)致了細(xì)菌和宿主介導(dǎo)的促炎因子持續(xù)釋放,進(jìn)一步加重氣道上皮的損傷[2-3]。與健康人相比,穩(wěn)定期COPD患者的呼吸道細(xì)菌負(fù)荷增大,且隨著疾病嚴(yán)重程度的加重,細(xì)菌載量也隨之增加[4]。預(yù)防性使用抗生素可以減少氣道細(xì)菌定植,延緩疾病進(jìn)展,打破上述惡性循環(huán)[5]。近年來,探索抗生素在穩(wěn)定期COPD患者中治療價(jià)值的研究不斷涌現(xiàn),現(xiàn)將該方面的研究進(jìn)展綜述如下。

1 穩(wěn)定期COPD患者抗生素治療方案

1.1 給藥方式及藥物種類 目前穩(wěn)定期COPD患者預(yù)防性使用抗生素的方式主要包括：連續(xù)使用抗生素(每日服用)[5-13],間歇使用抗生素(每周3次,隔日使用)[14-15],脈沖使用抗生素(每月服用3 d或每8周服用5 d)[16-17]。所使用的抗生素種類主要包括阿奇霉素、紅霉素、羅紅霉素、克拉霉素、多西環(huán)素、莫西沙星等。

1.2 研究方案 已發(fā)表的關(guān)于穩(wěn)定期COPD患者使用抗生素的研究中,我們篩選了14項(xiàng)研究包括3 932例經(jīng)肺功能確診的COPD穩(wěn)定期患者,年齡范圍為65～72歲,均為肺功能慢性阻塞性肺疾病全球倡議(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease,GOLD)分級Ⅱ級以上。研究隨機(jī)將患者分為抗生素治療組及安慰劑組,研究時(shí)間從3個(gè)月到36個(gè)月。患者使用抗生素或安慰劑治療至少3個(gè)月后進(jìn)行隨訪,主要觀察指標(biāo)包括發(fā)生急性加重的情況,年惡化率、肺功能改變、全因死亡率和因呼吸疾病死亡率,以及抗生素耐藥情況及不良反應(yīng)等。

2 穩(wěn)定期COPD患者抗生素治療效果評價(jià)

2.1 對急性加重的影響

2.1.1 急性加重率 4項(xiàng)連續(xù)使用抗生素[5-8]、2項(xiàng)間歇使用抗生素[14-15]和1項(xiàng)脈沖使用抗生素[17]研究,均得出預(yù)防性使用抗生素可顯著減少發(fā)生一次或多次COPD急性加重(OR=0.57,95%CI：0.42～0.78;患者=2 716;I2=42%,中等質(zhì)量證據(jù))。安慰劑對照組發(fā)生COPD急性加重人數(shù)比例為61%,而抗生素治療組為47%(95%CI：39～55)。對這一結(jié)果的亞組分析表明,連續(xù)和間歇使用抗生素比脈沖使用抗生素方案更能降低急性加重率(P=0.02,I2=73.3%)。

2.1.2 至第一次發(fā)生急性加重時(shí)間 結(jié)果表明連續(xù)使用抗生素方案可延長至第一次急性加重發(fā)作的中位時(shí)間。在Martinez等[5]的研究中,抗生素的使用將第一次發(fā)生急性加重發(fā)作的中位時(shí)間由174 d(安慰劑組)推遲至266 d(抗生素組)(P＜0.001);在He等[7]的研究中,由86 d(安慰劑組)推遲至155 d(抗生素組)(P=0.032);在Seemungal等[8]的研究中,由89 d(安慰劑組)推遲至271 d(抗生素組)(P=0.02)。并且在Martinez等[5]的研究中將受試者分為22個(gè)亞組,結(jié)果顯示預(yù)防性使用抗生素在戒煙人群(P=0.012)、未接受激素吸入治療人群(P=0.032)及年齡65歲以上的人群中(P=0.012),使用抗生素對延長至第一次發(fā)生急性加重中位時(shí)間的作用更加顯著。

間歇使用抗生素治療方案是否可延長至第一次發(fā)生急性加重的中位時(shí)間目前報(bào)道不一。在Uzun等[15]的研究中抗生素治療組第一次急性加重發(fā)作的中位時(shí)間為59 d,而使用安慰劑組為130 d(P=0.001),而在Berkhof等[14]的研究中,并沒有得到顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。脈沖使用抗生素方案[17]對第一次發(fā)生急性加重時(shí)間的推遲在治療組和安慰劑組中沒有明顯差異。

2.1.3 急性加重持續(xù)時(shí)間 Seemungal等[8]的研究顯示,連續(xù)抗生素的使用可顯著減少急性加重持續(xù)時(shí)間,治療組為9 d(四分位數(shù)間距IQR 6～13 d),而安慰劑組為13 d(IQR 6～24 d)。Jersild Jespersen等[16]對575例患者進(jìn)行了研究,在36個(gè)月期間每月脈沖使用阿奇霉素3 d,阿奇霉素組急性加重時(shí)間的中位數(shù)(在家或住院)為93 d,而安慰劑組為111 d(P=0.04)。其中,顯著減少需要在家治療的急性加重天數(shù),治療組和安慰劑組分別為31 d和42.5 d(P=0.01)。

2.2 對年惡化率的影響 研究表明,連續(xù)使用抗生素[5-8]和間歇使用抗生素方案[15],與安慰劑組相比,均可降低患者年惡化率(OR=0.67,95%CI：0.54～0.83;患者=1 384;中等質(zhì)量證據(jù))。其中Martinez等[5]和Sethi等[17]研究,將患者根據(jù)GOLD 2011嚴(yán)重程度分組,結(jié)果顯示預(yù)防性使用抗生素對年惡化率的影響在GOLD B、C、D 3組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

2.3 對生活質(zhì)量的影響 多元分析顯示預(yù)防性使用抗生素對于生活質(zhì)量[以圣喬治呼吸問卷(St.George's Respiratory Questionnaire,SGRQ)總分評價(jià)]的改善差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[5-7,14-15,17-18],但這差異小于四個(gè)單位的改進(jìn),而一般認(rèn)為大于四個(gè)單位的改進(jìn)才具有臨床意義(MD=-1.94,95%CI：-3.13～-0.75;患者=2 237;高質(zhì)量證據(jù))。連續(xù)使用抗生素(MD=-1.96,95%CI：-3.45～-0.47;患者=991)[5-7,18]與間歇使用抗生素(MD=-4.59,95%CI：-8.83～-0.36;患 者=184)[14-15,18]兩種方案,均可以改善患者生活質(zhì)量評分,其中間歇使用抗生素方案對生活質(zhì)量的改善更加顯著。然而,脈沖使用抗生素對SGRQ總分沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床意義上的改善(MD=-1.22,95%CI：-3.00～0.55;患者=1 062)[17-18]。

2.4 對肺功能的影響 研究顯示,與安慰劑組相比,預(yù)防使用抗生素(連續(xù)性、間歇性或脈沖性)對第1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second,FEV1)(MD=20 ml,95%CI：-26～67;患者=658;中等質(zhì)量證據(jù))及FEV1%pred(MD=0.33,95%CI：-1.56～2.22;患者=1 737)的影響差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[6,8,11-12,14-18],這一影響在各亞組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.5 對全因死亡和因呼吸疾病死亡的影響 研究結(jié)果顯示抗生素治療組與安慰劑組在全因死亡率方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.87,95%CI：0.66～1.15;患者=3 309;I2=0%;中等質(zhì)量證據(jù))[5,12,14-17]。其中Martinez等[5]及Sethi等[17]的研究提供了因呼吸疾病死亡的數(shù)據(jù),這些數(shù)據(jù)均顯示與安慰劑組相比,預(yù)防性使用抗生素對因呼吸疾病死亡率的減少沒有顯著性影響(OR=1.17,95%CI：0.6)。

3 COPD穩(wěn)定期患者抗生素治療不良反應(yīng)及耐藥性

3.1 抗生素的不良反應(yīng) 目前研究表明,預(yù)防性使用抗生素與安慰劑組之間的不良事件發(fā)生總數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[5-8,14,17-18],最常見的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)。其中,莫西沙星脈沖治療研究[17]顯示,治療組發(fā)生胃腸道不良反應(yīng)包括腹瀉、惡心和嘔吐癥狀,顯著多于安慰劑組(P＜0.001)。使用阿奇霉素治療的研究[5]顯示,與安慰劑組相比出現(xiàn)明顯的聽力損害,但多數(shù)情況下是可逆或部分可逆的;另外一些不良事件包括QT間期延長、耳鳴等,部分患者因上述不良反應(yīng)而終止治療。

3.2 抗生素耐藥性 Brill等[18]的研究顯示,分別使用多西環(huán)素、阿奇霉素、莫西沙星3種抗生素,經(jīng)過13周的治療后,3種抗菌藥物均能降低細(xì)菌載量,但分離菌的耐藥程度也均有不同程度的提高。其他使用紅霉素、克拉霉素的研究[7,13]中,也發(fā)現(xiàn)了不同程度的耐藥性。一項(xiàng)研究[5]發(fā)現(xiàn),在研究期間出現(xiàn)新發(fā)定植菌的患者,其使用抗生素后發(fā)生細(xì)菌耐藥的情況提高。另外,已知假單胞菌定植的COPD患者服用莫西沙星后,往往會導(dǎo)致細(xì)菌快速耐藥[17]。

4 展望

雖然有越來越多的證據(jù)支持在穩(wěn)定期COPD患者中預(yù)防性使用抗生素,但考慮到使用抗生素帶來的不良反應(yīng)及耐藥性的增加,更好地識別將從預(yù)防性抗生素的使用中獲得最大益處的患者,在未來的研究中是至關(guān)重要的。另外,有必要進(jìn)一步進(jìn)行間歇或脈沖使用抗生素方案與連續(xù)使用抗生素方案之間的對比研究,因?yàn)闇p少抗生素的使用將提高患者依從性、減少不良反應(yīng)的發(fā)生、降低患者及醫(yī)療系統(tǒng)的成本。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突