凌錦春 黃宇戈

廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院兒科,湛江524000

支氣管哮喘(哮喘)是一組臨床表型多樣的異質(zhì)性疾病,大多數(shù)兒童可通過低中劑量吸入性糖皮質(zhì)激素(inhaled corticosteroids,ICS)實(shí)現(xiàn)哮喘控制,但仍有一部分患兒病情嚴(yán)重,對(duì)常規(guī)治療有耐藥性。據(jù)兒童哮喘及其他過敏性疾病的國際研究報(bào)道,全球青少年重癥哮喘患病率為6.9%,其中,亞洲-太平洋、北歐及東歐地區(qū)均為3.8%,北美為11.3%[1]。重癥哮喘研究項(xiàng)目中約30%重癥哮喘兒童因呼吸衰竭需終身插管,這部分兒童未來因哮喘死亡的風(fēng)險(xiǎn)很高[2]。由此可見,重癥哮喘嚴(yán)重威脅生命安全,降低生活質(zhì)量。

1 重癥哮喘的定義

重癥哮喘是指在過去1年中≥50%時(shí)間需要使用高劑量ICS聯(lián)合長效β2受體激動(dòng)劑(long-acting beta 2-agonists,LABA),或白三烯受體拮抗劑,或茶堿,或全身激素治療,才能維持哮喘控制,或在上述治療下仍不能控制的哮喘[3]。

2 重癥哮喘的識(shí)別

2.1 確定是否為哮喘患者 在診斷重癥哮喘前,臨床醫(yī)師應(yīng)高度懷疑哮喘的診斷,并評(píng)估患者是否有哮喘癥狀。據(jù)報(bào)道,把非哮喘狀態(tài)誤診為哮喘控制不良高達(dá)12%～30%[3-5]。重癥哮喘的診斷需詳細(xì)詢問病史,包括咳嗽、氣喘、胸悶等癥狀及誘因,家族史,既往治療及對(duì)治療的反應(yīng)[6]。下一步評(píng)估是否存在可逆性氣流受限及其嚴(yán)重程度。多數(shù)重癥哮喘兒童肺功能正常,或在沒有急性發(fā)作的情況下,僅表現(xiàn)為輕微的氣流阻塞,無大氣道受累,第1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second,FEV1)通常是正常的。其他肺功能參數(shù),如FEV1/FVC,預(yù)測FEF25%-75%,或支氣管舒張?jiān)囼?yàn)后的FEV1,能更好地反應(yīng)氣道阻塞情況,評(píng)估哮喘的嚴(yán)重程度。必要時(shí)完善支氣管激發(fā)試驗(yàn),了解當(dāng)前治療(特別是高劑量ICS)對(duì)氣道高反應(yīng)的影響。

而胸部高分辨率CT、支氣管鏡檢查和支氣管肺泡灌洗、汗液Cl-測定、鼻咽或氣道纖毛活檢,免疫球蛋白系列及特異性抗體,食道p H值檢測或胸透檢查可協(xié)助排除支氣管擴(kuò)張,肺實(shí)質(zhì)或氣道病變,囊性纖維化,原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙,免疫缺陷,胃食管反流和吸入性疾病。

2.2 鑒別難治性哮喘與重癥哮喘 確診哮喘后,下一步是鑒別難治性哮喘。臨床上常將重癥哮喘與難治性哮喘混淆。難治性哮喘是指使用全球哮喘防治創(chuàng)議(Global INitiative for Asthma,GINA)方案第4或5級(jí)治療方案,仍不能控制的哮喘,與用藥不充分/不適當(dāng),并存的疾病(如肥胖、胃食管反流、慢性鼻竇炎、肺部感染)、依從性差、過敏原暴露、誤診等密切相關(guān)。排除上述因素后方考慮重癥哮喘的診斷。故需對(duì)依從性、并存的疾病、環(huán)境暴露等因素進(jìn)行評(píng)估及控制。

2.2.1 患者用藥依從性 兒童及青少年哮喘控制情況很大程度取決于其用藥依從性。研究發(fā)現(xiàn),用藥依從性高于80%哮喘控制最佳[7]。故臨床醫(yī)師隨訪期間需詳細(xì)詢問哮喘兒童用藥情況,并檢查其吸入技術(shù)是否正確。

2.2.2 評(píng)估變應(yīng)原及其他致喘因子 既往研究表明,85%以上的重癥哮喘患者至少對(duì)一種吸入過敏原敏感[2,8-9],大多數(shù)重癥哮喘兒童對(duì)多種過敏原敏感[9-10]。故評(píng)估患者居住環(huán)境至關(guān)重要。家庭環(huán)境評(píng)估包括持續(xù)接觸的過敏原如塵螨、霉菌、動(dòng)物皮毛、蟑螂、二手煙或其他污染物等[11]。而學(xué)齡期哮喘兒童在校期間癥狀惡化或假期時(shí)癥狀好轉(zhuǎn),需注意學(xué)校環(huán)境評(píng)估。研究發(fā)現(xiàn),學(xué)校環(huán)境是過敏原接觸的重要來源[12-13]。已證明教室特有的氣載內(nèi)毒素水平與哮喘兒童增加的癥狀評(píng)分顯著相關(guān)。

2.2.3 并存疾病 引起哮喘控制不佳的疾病包括胃食管反流、慢性鼻炎/鼻竇炎、肺部感染、肥胖等。治療上述并存疾病對(duì)哮喘控制有積極作用。

3 重癥哮喘的管理

在吸入技術(shù)正確,并存疾病得到治療,無持續(xù)過敏原刺激,且對(duì)GINA第4級(jí)方案有良好依從性的情況下,仍存在持續(xù)癥狀或頻繁發(fā)作的重癥哮喘兒童,建議升級(jí)治療,必要時(shí)考慮附加治療,可通過哮喘的表型、內(nèi)型分類解釋重癥哮喘患者對(duì)常見哮喘藥物的異質(zhì)性反應(yīng),并指導(dǎo)新的附加治療[14]。

3.1 重癥哮喘表型及內(nèi)型 根據(jù)氣道免疫介導(dǎo)的炎癥類型,哮喘可分為高Th2型及低Th2型兩種內(nèi)型。高Th2型哮喘通常表現(xiàn)為嗜酸粒細(xì)胞炎性反應(yīng),由過敏原、微生物、污染物等刺激氣道上皮細(xì)胞分泌IL-25、IL-33,誘導(dǎo)CD4+T淋巴細(xì)胞分化為Th2,釋放IL-4、IL-5、IL-13,在氣道中募集嗜酸粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞,介導(dǎo)Ig E的合成,進(jìn)而參與哮喘病理生理過程,如黏液生成、上皮下纖維化、支氣管重塑和氣道高反應(yīng)性。這種嗜酸性內(nèi)型在兒童期最為常見,臨床上與早發(fā)性重癥哮喘相匹配,與其他表型相比,其癥狀更重、特異反應(yīng)性增加、肺功能受損、氣道高反應(yīng)性升高、發(fā)作次數(shù)增加、類固醇反應(yīng)性增強(qiáng)[15-16]。由于此類型存在更易識(shí)別的生物標(biāo)志物,已成為生物治療(如抗IgE、抗IL-5)的靶點(diǎn)。相比之下,低Th2型哮喘表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞性炎癥或寡細(xì)胞性炎癥,由IL-8、IL-17A、IL-2及其他T細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子以及上皮細(xì)胞來源、細(xì)胞因子維持[17-19]。低Th2型哮喘在兒童中少見,表現(xiàn)為重癥哮喘,對(duì)皮質(zhì)類固醇不敏感[16,18,20]。

3.2 治療

3.2.1 長效抗膽堿能藥物 噻托溴銨是一種長效抗膽堿能藥物,是美國(患者≥6歲)、日本(患者≥15歲)、新加坡和歐盟(患者≥18歲)等國家批準(zhǔn)用于哮喘治療的唯一長效抗膽堿能藥物。根據(jù)GINA方案,在第4或5級(jí)治療中,對(duì)＞12歲且使用ICS/LABA治療哮喘仍未得到控制的患者,噻托溴銨噴霧劑可作為附加治療的選擇。在一項(xiàng)針對(duì)青少年的研究中,噻托溴銨附加治療改善了中度哮喘患者的肺功能,FEV1顯著提高[21-22]。

3.2.2 口服糖皮質(zhì)激素 雖然全身用激素治療是重癥哮喘的一種治療選擇,但目前尚無針對(duì)兒童的治療方案。短期全身激素治療應(yīng)采用最低有效劑量,并逐漸減量至維持哮喘控制的最低劑量。同時(shí),其他非甾體類藥物,如生物療法或長效抗膽堿能藥物,需考慮用于重癥哮喘的管理。長期使用全身激素會(huì)增加腎上腺抑制、肥胖、高血壓、骨折和骨質(zhì)疏松等不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。

3.2.3 生物療法 生物療法在重癥哮喘患者中的應(yīng)用越來越受到重視。目前市場上的生物療法主要針對(duì)的是高Th2型哮喘?？笽gE單克隆抗體Omalizumab是首個(gè)用于治療嚴(yán)重過敏性哮喘的生物制劑。Mepolizumab、Reslizumab、Benralizumab和Dupilumab是目前批準(zhǔn)用于重癥哮喘患者的新型生物藥物[23-24]。本文僅介紹目前應(yīng)用于重癥哮喘兒童的生物療法。

3.2.3.1 抗Ig E抗體 Omalizumab是重組人源化抗Ig E單克隆抗體,通過與IgE分子的特定區(qū)域結(jié)合,阻斷游離IgE與肥大細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞上的Ig E受體相互作用,從而降低循環(huán)中的游離Ig E水平。適用于6歲以上、血清Ig E＞30 U/ml、至少對(duì)一種吸入過敏原過敏的慢性過敏性哮喘患者。治療前根據(jù)患者血清總Ig E水平和體質(zhì)量確定劑量及給藥頻率。對(duì)重癥哮喘兒童的研究表明,Omalizumab可顯著降低哮喘嚴(yán)重發(fā)作的概率和住院率,改善患者的哮喘癥狀和生活質(zhì)量。使用Omalizumab治療1年后,患者肺功能明顯改善,類固醇需求減少[25-26]。臨床上可通過血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)了解Omalizumab的治療反應(yīng),對(duì)嗜酸粒細(xì)胞數(shù)＞0.3×109/L的哮喘患者,Omalizumab可顯著減少哮喘發(fā)作。

3.2.3.2 抗IL-5 IL-5是嗜酸粒細(xì)胞活化、成熟、趨化不可缺少的細(xì)胞因子,誘導(dǎo)嗜酸粒細(xì)胞向氣道內(nèi)浸潤,導(dǎo)致氣道炎癥。目前在青少年和成人哮喘中進(jìn)行試驗(yàn)的抗IL-5治療 共3種：mepolizumab、reslizumab和benralizumab。均未在12歲以下兒童中進(jìn)行試驗(yàn)。Mepolizumab和reslizumab是人源化抗IL-5單克隆抗體。Benralizumab是針對(duì)IL-5受體的人源化單克隆抗體[26]。

3.2.3.2.1 Mepolizumab Mepolizumab是一種人源化單克隆抗體,可直接與IL-5結(jié)合。Mepolizumab通過與循環(huán)中的IL-5結(jié)合,阻斷IL-5與表達(dá)于嗜酸粒細(xì)胞表面的IL-5受體結(jié)合,從而抑制IL-5的生物活性[27]。研究表明,Mepolizumab可使重癥嗜酸性哮喘患者的哮喘發(fā)作減少約1/2,改善生活質(zhì)量,并使大劑量ICS治療的患者哮喘得到更好的控制[28]。研究還顯示,Mepolizumab治療可使支氣管舒張?jiān)囼?yàn)前FEV1顯著增加,并降低患者口服糖皮質(zhì)激素的日常用藥量。Mepolizumab被批準(zhǔn)用于12歲以上的患者,血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥0.15×109/L或過去12個(gè)月內(nèi)血嗜酸粒細(xì)胞≥0.3×109/L。建議用法是每4周皮下注射100 mg。

3.2.3.2.2 Reslizumab Reslizumab是另一種人源化抗IL-5單克隆抗體,也能阻斷IL-5與IL-5受體的結(jié)合。目前已批準(zhǔn)用于18歲以上、嗜酸粒細(xì)胞數(shù)≥0.4×109/L的重癥哮喘患者。推薦給藥方案為3 mg/kg,每4周靜脈滴注一次。一項(xiàng)針對(duì)12～75歲嗜酸性哮喘患者的研究表明,與安慰劑相比,Reslizumab組患者哮喘發(fā)作次數(shù)減少,肺功能、生活質(zhì)量均有改善,而嚴(yán)重不良事件的發(fā)生無顯著差異[29-31]。另一項(xiàng)meta分析發(fā)現(xiàn),對(duì)中重度嗜酸性哮喘,Reslizumab與Mepolizumab在療效及安全性方面無顯著差異。

3.2.3.2.3 Benralizumab Benralizumab是一種針對(duì)IL-5受體的人源化、抗嗜酸性單克隆抗體,IL-5受體在嗜酸粒細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞表面表達(dá)。在使用高劑量ICS和LABA治療的12～75歲重癥哮喘患者中,Benralizumab顯著改善了病情惡化率和哮喘癥狀[32-33]。使用Benralizumab的患者的健康相關(guān)生活質(zhì)量也顯著提高。常見的不良反應(yīng)是哮喘惡化、上呼吸道感染和鼻咽炎。建議劑量為30 mg,前3劑每4周給藥1次,然后皮下注射每8周給藥1次。

3.2.3.3 抗IL-4/IL-13治療 Dupilumab是一種針對(duì)IL-4受體的人源化單克隆抗體,阻斷IL-4和IL-13共享的受體,在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起關(guān)鍵作用。在12歲以上的中重度哮喘未控制患者中,Dupilumab減少了嚴(yán)重哮喘發(fā)作的次數(shù),提高FEV1,使哮喘的總體控制效果更好[34]。另一項(xiàng)針對(duì)激素依賴性重度哮喘患者的研究顯示,Dupilumab治療顯著減少了口服糖皮質(zhì)激素的使用,同時(shí)降低了嚴(yán)重哮喘發(fā)作率,FEV1也明顯改善[35]。Dupilumab主要用于≥12歲嗜酸性表型或口服皮質(zhì)類固醇依賴性哮喘的中度至重度哮喘患者。建議初始劑量為400～600 mg,后每隔1周給藥200～300 mg。

3.2.4 支氣管熱成形術(shù) 支氣管熱成形術(shù)是經(jīng)支氣管鏡射頻消融氣道平滑肌治療哮喘的技術(shù)。美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)支氣管熱成形術(shù)用于成人重癥哮喘的治療,可改善生活質(zhì)量,但其預(yù)后尚不清楚,且造成住院及不良事件的風(fēng)險(xiǎn)高,成本也高。目前的文獻(xiàn)只針對(duì)成年人。不建議將其作為兒童的治療選擇。

4 總結(jié)

兒童重癥哮喘是臨床醫(yī)師面臨的重要挑戰(zhàn),需仔細(xì)評(píng)估,排除誤診,確認(rèn)診斷,積極處理和治療并存疾病,優(yōu)化藥物依從性,改善周圍環(huán)境,選擇適當(dāng)?shù)陌邢蛩幬?根據(jù)病情個(gè)體化治療。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突