梁麗霞 朱黎明 曾丹 戴愛國(guó)

1南華大學(xué)附屬南華醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,衡陽421002;2湖南省人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科,長(zhǎng)沙410016;3湖南省人民醫(yī)院呼吸疾病研究所,長(zhǎng)沙410016;4湖南中醫(yī)藥大學(xué),長(zhǎng)沙410208

支氣管哮喘(哮喘)是一種以慢性氣道炎癥和氣道高反應(yīng)為特征的異質(zhì)性疾病,目前發(fā)病機(jī)制尚未完全明確,氣道免疫-炎癥機(jī)制作為最重要的發(fā)病機(jī)制之一,包括氣道炎癥形成機(jī)制、氣道高反應(yīng)性(airway hyper reactivity,AHR)和氣道重塑。研究發(fā)現(xiàn)哮喘患者的平滑肌細(xì)胞、黏膜下層和支氣管肺泡灌洗液中缺氧誘導(dǎo)因子1(hypoxia inducible factor-1,HIF-1)的表達(dá)不僅明顯增加[1-4],而且能引起氣道炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、AHR及氣道重塑,參與哮喘氣道炎癥反應(yīng)[5-7]。

1 HIF-1概述

HIF-1是機(jī)體在缺氧條件下產(chǎn)生的氧依賴性缺氧反應(yīng)元件,α亞基和β亞基共同構(gòu)成穩(wěn)定的HIF-1。HIF-1α是一種功能性亞基,其編碼基因位于人14號(hào)染色體q21-24區(qū)、小鼠12號(hào)染色體上。HIF-1β是一種結(jié)構(gòu)性亞基,又叫芳香烴受體核轉(zhuǎn)位子,其編碼基因位于人1號(hào)染色體q21區(qū)、小鼠3號(hào)染色體上。HIF-1在哺乳動(dòng)物中均有表達(dá),且廣泛分布于人體各個(gè)臟器和組織中。常氧下,HIF-1α表達(dá)減少、活性及功能受抑制,并通過泛素-蛋白酶解系統(tǒng)降解處于低表達(dá)狀態(tài),缺氧及炎癥條件下,HIF-1α較常氧條件下表達(dá)增加,降解受阻。HIF-1β不受氧濃度影響,主要介導(dǎo)HIF-1α的核轉(zhuǎn)運(yùn),以形成穩(wěn)定的HIF-1來調(diào)節(jié)下游靶基因的轉(zhuǎn)錄。研究發(fā)現(xiàn)生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、活性氧族和鐵離子鰲合劑等能通過多種機(jī)制調(diào)節(jié)HIF-1α的活性和功能[8],同時(shí)香煙中的尼古丁也能激活HIF-1α,增加其表達(dá)[9]。

2 HIF-1與哮喘氣道炎癥

哮喘是一種由髓系炎癥細(xì)胞(嗜酸粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等),氣道結(jié)構(gòu)細(xì)胞如氣道上皮細(xì)胞(airway epithelial cells,AECs),氣道平滑肌細(xì)胞(airway smooth muscle cells,ASMCs),杯狀細(xì)胞等和相關(guān)細(xì)胞因子,炎癥介質(zhì)等細(xì)胞組分共同參與的慢性氣道炎癥性疾病。研究發(fā)現(xiàn)HIF-1可以調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞的能量代謝,使其進(jìn)行有氧代謝向無氧代謝的轉(zhuǎn)換,減少ATP耗竭,防止炎癥效應(yīng)細(xì)胞死亡,還能作為炎癥細(xì)胞炎癥能力的主要調(diào)節(jié)因子,影響炎癥反應(yīng)[10-11]。Crotty Alexander等[12]在卵清蛋白(ovalbumin,OVA)誘導(dǎo)的小鼠哮喘模型中發(fā)現(xiàn),髓系細(xì)胞中HIF-1的缺失減少了嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)、杯狀細(xì)胞增生以及細(xì)胞因子IL-4、IL-5和IL-13在肺中的水平,HIF-1抑制劑Lificiguat(YC-1)應(yīng)用后能降低哮喘小鼠支氣管肺泡灌洗液、肺實(shí)質(zhì)和血液中的嗜酸粒細(xì)胞、肺部整體炎癥、IL-5和血清OVA特異性IgE的水平,同時(shí)髓系細(xì)胞中HIF-1的敲除將導(dǎo)致小鼠未發(fā)生AHR,進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),減少嗜酸粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞中的HIF-1,將導(dǎo)致氣道平滑肌對(duì)過敏性刺激的反應(yīng)減弱,但又不能阻止所有的過敏性炎癥的發(fā)生,這可能提示AECs、ASMCs等氣道結(jié)構(gòu)細(xì)胞中HIF-1的激活也有助于哮喘的發(fā)病。因此,接下來我將從以下3個(gè)方面來闡述HIF-1在哮喘氣道炎癥機(jī)制中的影響。

2.1 HIF-1與髓系炎癥細(xì)胞

2.1.1 HIF-1與嗜酸粒細(xì)胞 嗜酸粒細(xì)胞是哮喘炎癥過程中的核心炎癥細(xì)胞,具有抗原提呈、終末效應(yīng)細(xì)胞功能及免疫調(diào)節(jié)作用。HIF-1在嗜酸粒細(xì)胞中表達(dá)能調(diào)節(jié)嗜酸粒細(xì)胞趨化性和存活率[13-14],在哮喘患者中的研究發(fā)現(xiàn)HIF-1可誘導(dǎo)哮喘患者嗜酸粒細(xì)胞增多,體外嗜酸粒細(xì)胞實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)HIF-1主要是通過影響嗜酸粒細(xì)胞趨化因子1、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白1α,促使嗜酸粒細(xì)胞靶向過敏性炎癥部位,而經(jīng)過活化后的嗜酸粒細(xì)胞將釋放堿性蛋白、嗜酸性陽離子蛋白、白三烯、前炎癥細(xì)胞因子等造成氣道上皮的損傷,導(dǎo)致氣道高反應(yīng)[12]。同時(shí),嗜酸粒細(xì)胞中HIF-1的表達(dá)能促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的直接促血管生成作用,并通過上調(diào)VEGF受體使這些細(xì)胞對(duì)VEGF更敏感,這可能與哮喘氣道重塑相關(guān)[15]。

2.1.2 HIF-1與巨噬細(xì)胞 巨噬細(xì)胞被認(rèn)為是非病變肺中免疫細(xì)胞類型最多的一種,在哮喘發(fā)生過程中主要起著抗原提呈、炎癥效應(yīng)細(xì)胞作用,參與哮喘炎癥反應(yīng)和血管生成。研究發(fā)現(xiàn)在塵螨誘導(dǎo)的小鼠哮喘模型中,HIF-1拮抗劑組中肺泡巨噬細(xì)胞數(shù)量明顯增加,同時(shí)抑制了氣道炎癥和AHR,因此HIF-1能抑制氣道巨噬細(xì)胞浸潤(rùn),促進(jìn)氣道炎癥及氣道高反應(yīng)[12]。同時(shí),巨噬細(xì)胞衍生的HIF-1α在促進(jìn)變應(yīng)原激發(fā)的炎癥和血管生成中起關(guān)鍵作用,通過產(chǎn)生血管生成因子和向內(nèi)皮募集內(nèi)皮祖細(xì)胞(endothelial progenitor cells,EPCs),促進(jìn)血管生成[16],同時(shí)HIF-1α在EPCs中的過度表達(dá)又能導(dǎo)致EPCs的動(dòng)員、募集及其功能的增加,進(jìn)一步導(dǎo)致血管生成增加[17],促進(jìn)氣道重塑。

2.1.3 HIF-1與其他炎癥細(xì)胞 中性粒細(xì)胞作為早期炎癥細(xì)胞,在哮喘發(fā)病過程中主要參與氣道炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)及AHR等相關(guān)炎癥反應(yīng),中性粒細(xì)胞在氣道中的浸潤(rùn)增加,已形成一種新的哮喘炎癥表型——中性粒細(xì)胞性哮喘,這與臨床上難治性哮喘及重癥哮喘密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)缺氧和HIF-1是中性粒細(xì)胞存活和功能調(diào)節(jié)的關(guān)鍵途徑的一部分,炎癥狀態(tài)下,HIF-1α可抑制中性粒細(xì)胞凋亡,且增強(qiáng)中性粒細(xì)胞滅菌能力[18]。HIF-1α可使嗜堿粒細(xì)胞適應(yīng)IgE介導(dǎo)的免疫刺激,提高IL-4的表達(dá),介導(dǎo)Th2相關(guān)反應(yīng)[19],這與哮喘炎癥初期反應(yīng)相關(guān)。而炎癥狀態(tài)下HIF-1α的水平對(duì)于樹突狀細(xì)胞的成熟活化也起著很重要的作用,能促進(jìn)變態(tài)反應(yīng)中的抗原提呈[20]。同時(shí),HIF-1能使免疫調(diào)節(jié)失衡,劉巧維[21]在煙霧暴露的哮喘氣道模型中發(fā)現(xiàn),HIF-1α能介導(dǎo)Th17/Treg失衡,使Th17細(xì)胞過度增殖,Treg細(xì)胞合成減少,最終導(dǎo)致吸煙哮喘小鼠發(fā)生以中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)為主的慢性氣道炎癥。

2.2 HIF-1與氣道結(jié)構(gòu)細(xì)胞

2.2.1 HIF-1與ASMCs 在哮喘發(fā)病過程中,ASMCs不僅能作為收縮細(xì)胞調(diào)節(jié)AHR,還可以釋放細(xì)胞因子和趨化因子,表達(dá)細(xì)胞黏附分子,促進(jìn)免疫細(xì)胞的募集和相互作用,加重氣道炎癥反應(yīng),同時(shí)氣道平滑肌的增殖將導(dǎo)致氣道壁的增厚,加重氣道重塑。Zhang等[22]研究發(fā)現(xiàn)HIF-1α能促進(jìn)體外大鼠平滑肌細(xì)胞增殖,MiRNA類似物MiR-199a-5p能下調(diào)其表達(dá),影響平滑肌細(xì)胞增殖。在HIF-1過度誘導(dǎo)條件下培養(yǎng)去上皮的氣管條可增強(qiáng)其對(duì)乙酰膽堿(acetylcholine,ACh)的收縮反應(yīng),提示HIF-1可能參與調(diào)節(jié)氣道張力。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),HIF-1α能選擇性介導(dǎo)ACh誘導(dǎo)的ASMCs的收縮增強(qiáng),且可能是以促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)鈣釋放及胞外鈣轉(zhuǎn)移機(jī)制影響ASMCs收縮[23]。

2.2.2 HIF-1與AECs AECs作為氣道保護(hù)細(xì)胞,其在哮喘的發(fā)病過程中能通過分泌相關(guān)細(xì)胞因子及炎癥介質(zhì)參與氣道炎癥,而上皮細(xì)胞的脫落-重建過程又會(huì)引起炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、黏膜滲出和氣道結(jié)構(gòu)變化。過去,HIF-1α被認(rèn)為在先天免疫反應(yīng)中能促進(jìn)炎癥反應(yīng),而近來的研究發(fā)現(xiàn)AECs中HIF-1α的表達(dá)具有組織特異性,能抑制缺氧情況下的初級(jí)炎癥反應(yīng),其機(jī)制可能與優(yōu)化糖代謝有關(guān),但目前尚未證實(shí),同時(shí)AECs中HIF-1α的激活能降低固有免疫細(xì)胞的表面受體的表達(dá),如Toll樣受體(Toll-like receptors,TLR)、腫瘤壞死因子及IL-8,抑制黏膜免疫的激活和TLR依賴的信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)[24]。HIF-1α還能保護(hù)AECs免受氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的屏障功能受損,其機(jī)制主要是誘導(dǎo)抗氧化蛋白sestrin-2的表達(dá)及減少過氧化物還原酶的過氧化[25]。最后,缺氧情況下,上皮細(xì)胞HIF-1α的表達(dá)能上調(diào)氣道重塑相關(guān)因子基質(zhì)金屬蛋白酶-9和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)的 表 達(dá),促進(jìn)氣道重塑[26]。

2.3 HIF-1與相關(guān)細(xì)胞組分 CCL2是趨化因子CC亞家族成員之一,它能夠招募嗜酸粒細(xì)胞和單核細(xì)胞,激活嗜堿粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞,并誘導(dǎo)白三烯C4釋放到氣道中,還可以引導(dǎo)未分化的T淋巴細(xì)胞向IL-4產(chǎn)生的Th2細(xì)胞轉(zhuǎn)移,從而參與哮喘氣道炎癥發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)HIF-1可以在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)節(jié)CCL2,而哮喘患者AECs中CCL2將過度表達(dá),且急性發(fā)作的哮喘患者中更為顯著,Baay-Guzman等[27]的研究最后也證實(shí)了HIF-1α介導(dǎo)的過敏性炎癥反應(yīng)可能通過CCL2發(fā)揮重要作用。HIF-1對(duì)于免疫細(xì)胞的黏附功能也是非常重要的,CD18β2整合素能介導(dǎo)白細(xì)胞黏附作用,研究發(fā)現(xiàn)其表達(dá)受到HIF-1的調(diào)控[28]。Park等[29]在甲苯二異氰酸酯誘發(fā)的哮喘中發(fā)現(xiàn)下調(diào)的HIF-1/VEGFA通路能減少血管通透性及氣道炎癥,抑制IL-10的表達(dá)及活性氧的生成,從而減輕氧化應(yīng)激反應(yīng),減少氣道炎癥損傷。因此,HIF-1能調(diào)節(jié)相關(guān)細(xì)胞因子,增強(qiáng)氣道炎癥反應(yīng)。最后,HIF-1的表達(dá)增加,能上調(diào)哮喘患者黏蛋白MUC5AC表達(dá),引起氣道黏液高分泌[30],加重氣道炎癥反應(yīng)。

3 HIF-1與哮喘氣道炎癥低氧微環(huán)境

過敏性疾病通常以炎癥為特征,炎癥組織微環(huán)境主要表現(xiàn)為高濃度的乳酸、還原性代謝物以及低水平的葡萄糖和氧的聚集,哮喘急性發(fā)作的同時(shí)又可能出現(xiàn)氣道痙攣進(jìn)一步加劇氣道炎癥缺氧微環(huán)境。HIF-1作為氧穩(wěn)態(tài)的主要調(diào)節(jié)者,能介導(dǎo)缺氧系列反應(yīng),同時(shí)其調(diào)控的VEGF,能促進(jìn)血管重塑和血管生成,從而增加組織血液供應(yīng)及改善組織氧含量。因此,HIF-1在低氧哮喘氣道炎癥微環(huán)境中可能具有重要作用。

Ahmad等[31]在哮喘小鼠的急性和慢性變態(tài)反應(yīng)模型中分別在AECS中使用PHD-2抑制劑(DHB)及HIF-1α沉默,發(fā)現(xiàn)在沒有真正缺氧的情況下,HIF-1α可在過敏性哮喘反應(yīng)中誘發(fā)低氧反應(yīng),而低氧反應(yīng)在哮喘中的作用是復(fù)雜且與環(huán)境相關(guān)的,輕度低氧反應(yīng)僅限于氣道上皮,具有保護(hù)作用,而夸張的彌漫性低氧反應(yīng)具有高度促炎性和促哮喘性。Baek等[14]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)在模擬哮喘低氧的小鼠模型中發(fā)現(xiàn)低氧聯(lián)合過敏原激發(fā)比單獨(dú)過敏原刺激HIF-1的表達(dá)顯著增加,且其主要在支氣管周圍炎性細(xì)胞和氣道上皮中表達(dá),同時(shí)趨化因子、氣道炎癥、TGF-β1和氣道重塑也顯著增強(qiáng),其氣道炎癥也主要表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞炎癥的增強(qiáng),而哮喘惡化在成人中與中性粒細(xì)胞炎癥有關(guān),在兒童中與嗜酸粒細(xì)胞及中性粒細(xì)胞有關(guān),因此這可能對(duì)成人哮喘以及大約50%的兒童尤為重要。同時(shí),低氧環(huán)境下嗜酸粒細(xì)胞HIF-1表達(dá)將上調(diào),而抗凋亡Bcl-x L蛋白表達(dá)水平高于促凋亡Bax蛋白水平,引起嗜酸粒細(xì)胞凋亡延遲[13]。因此,HIF-1在哮喘氣道炎癥低氧微環(huán)境中的表達(dá)不僅增加,而且能加劇氣道炎癥反應(yīng)。

4 哮喘中調(diào)節(jié)HIF-1表達(dá)的三大信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

4.1 HIF-1與絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases,MAPKs)途徑 MAPKs是一類絲/蘇氨酸蛋白激酶,廣泛存在于生物體內(nèi),參與了HIF-1翻譯后的磷酸化修飾過程,且能通過級(jí)聯(lián)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑增加HIF-1活性,而在哮喘的發(fā)病過程中能調(diào)節(jié)氣道炎癥細(xì)胞中HIF-1的表達(dá),發(fā)揮不同作用。Nissim Ben Efraim等[13]研究發(fā)現(xiàn)人外周血嗜酸粒細(xì)胞中的粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子能誘導(dǎo)細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases,ERK1/2)磷酸化,促進(jìn)其遷移和脫顆粒,且在缺氧狀態(tài)下更明顯,而抑制ERK1/2磷酸化降低了HIF-1α的表達(dá),并減少了嗜酸粒細(xì)胞遷移和脫顆粒作用,因此MAPKs信號(hào)途徑能上調(diào)嗜酸粒細(xì)胞HIF-1的表達(dá),促進(jìn)嗜酸粒細(xì)胞遷移和脫顆粒作用,參與氣道炎癥。Sumbayev等[19]發(fā)現(xiàn)了人嗜堿粒細(xì)胞中HIF-1α蛋白的表達(dá)通過MAPKs途徑且呈IgE依賴式增加,Viemann等[32]又發(fā)現(xiàn)鎳誘導(dǎo)的哮喘小鼠模型中嗜堿粒細(xì)胞HIF-1α蛋白積聚增加,而MAPKs途徑能調(diào)控其轉(zhuǎn)錄激活,進(jìn)一步證實(shí)了HIF-1能在哮喘中通過調(diào)控嗜堿粒細(xì)胞影響氣道炎癥反應(yīng)。

4.2 HIF-1與磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinases,PI3K)/蛋白質(zhì)絲氨酸蘇氨酸激酶(proteinserine-threonine kinase,Akt)途徑 HIF-1 mRNA的翻譯被認(rèn)為是由PI3K通路調(diào)控的,同時(shí)HIF-1α作為一種磷酸化蛋白,缺氧條件下,多種信號(hào)分子能通過PI3K/Akt途徑激活A(yù)kt,上調(diào)其表達(dá)并磷酸化,在哮喘的發(fā)病過程中該轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑也能通過調(diào)節(jié)HIF-1α的表達(dá)來影響哮喘發(fā)展。Lee等[33]發(fā)現(xiàn)OVA誘導(dǎo)的肥大細(xì)胞中HIF-1α表達(dá)上調(diào),同時(shí)VEGF的水平也相應(yīng)上調(diào),并增強(qiáng)了Th2反應(yīng),該過程是以PI3K/Akt通路實(shí)現(xiàn)的。在兔氣道平滑肌體外實(shí)驗(yàn)中,Wang等[34]在哮喘小鼠ASMCs中發(fā)現(xiàn)肌動(dòng)蛋白和Ⅰ型膠原蛋白表達(dá)水平的變化與Akt磷酸化水平呈正相關(guān),氣道內(nèi)給予Akt抑制劑后能下調(diào)氣道平滑肌肌動(dòng)蛋白、Ⅰ型膠原蛋白、纖維蛋白原的表達(dá),上調(diào)鈣黏蛋白的表達(dá)及減輕氣道炎癥,因此阻斷該信號(hào)通路能減輕哮喘氣道炎癥并在早期階段不利于氣道重塑。Choi等[35]發(fā)現(xiàn)蛋白激酶Cδ能抑制PI3k/Akt途徑相關(guān)的m TOR的表達(dá),下調(diào)HIF-1α/VEGF,減輕氣道變應(yīng)性炎癥。

4.3 HIF-1與核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)途徑 NF-κB信號(hào)途徑是指哺乳動(dòng)物的轉(zhuǎn)錄因子NF-κB家族,由p50、p52、REL、REL-A和REL-B組成,其二聚化后將形成有功能的NF-κB。HIF-1α啟動(dòng)子的轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)197/188位置含有一個(gè)NF-κB結(jié)合位點(diǎn),并能調(diào)控HIF-1α的轉(zhuǎn)錄,同時(shí)HIF-1αm RNA主要由NF-κB、特異性蛋白1和轉(zhuǎn)錄激活因子3合成[36-39]。Tsapournioti等[40]研究發(fā)現(xiàn)在人ASMCs中腫瘤壞死因子α能通過NF-κB途徑上調(diào)HIF-1αmRNA轉(zhuǎn)錄水平從而使HIF-1α的表達(dá)增加,而Jiang等[41]在AECs中也有類似發(fā)現(xiàn)。此外,又有研究者發(fā)現(xiàn)IL-1β能通過NF-κB途徑誘導(dǎo)HIF-1表達(dá),上調(diào)哮喘患者M(jìn)UC5AC表達(dá),引起杯狀細(xì)胞中氣道黏液分泌增加[30]。因此,NF-κB信號(hào)途徑可能主要與氣道結(jié)構(gòu)細(xì)胞中HIF-1的表達(dá)有關(guān)。

5 HIF-1抑制劑與哮喘氣道炎癥

布地奈德作為常見的哮喘控制藥物,不僅具有抗炎能力還能通過非特異性的抑制HIF-1/VEGF的表達(dá)抑制哮喘小鼠氣道新生血管的生成[42],而HIF-1α特異性抑制劑在哮喘中的研究主要有2種：YC-1是一種已應(yīng)用于體內(nèi)的HIF-1抑制劑,通過降低HIF-1 m RNA的翻譯,促進(jìn)HIF-1α泛素化蛋白水解,激活HIF-1的C末端反式激活域并防止轉(zhuǎn)錄激活子P300向哺乳動(dòng)物細(xì)胞中HIF-1靶基因募集刺激因子從而抑制HIF-1。Wang等[43]發(fā)現(xiàn)YC-1能降低OVA誘導(dǎo)的大鼠肺和鼻黏膜嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn),抑制NF-κB和過氧化物酶體增殖物激活受體介導(dǎo)的炎癥通路,從而在哮喘的治療中可能具有臨床價(jià)值。2-甲基雌二醇(2-Mercaptoethanol,2-ME)是雌激素代謝產(chǎn)物,由兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶介導(dǎo)的2-羥基雌二醇O-甲基化生成,具有抑制HIF-1α和HIF-2α的蛋白合成,并影響核易位抑制其轉(zhuǎn)錄活性。Eltzschig等[5]研究發(fā)現(xiàn)在OVA誘導(dǎo)的哮喘小鼠模型中,2-ME組小鼠肺組織血管周圍、支氣管周圍、間質(zhì)組織HIF-1、VEGF表達(dá)顯著降低,而OVA特異性IgE抗體也顯著降低,減少了血管周圍和支氣管周圍肺組織的細(xì)胞浸潤(rùn)、杯狀細(xì)胞黏液的產(chǎn)生、氣道纖維化、平滑肌增生和血管的厚度以及嗜酸粒細(xì)胞的浸潤(rùn),對(duì)抗原誘導(dǎo)的氣道重塑的逆轉(zhuǎn)和預(yù)防是有效的。

6 小結(jié)與展望

綜上所述,HIF-1α在哮喘發(fā)病過程中不僅能調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞存活還能調(diào)控其炎癥能力,參與炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、免疫失衡及氧化應(yīng)激等氣道炎癥反應(yīng),引起氣道高反應(yīng)及氣道重塑。而哮喘氣道炎癥引發(fā)的低氧環(huán)境中,HIF-1α的表達(dá)能加劇炎癥反應(yīng)。MAPKs、PI3K/Akt、NF-κB三大轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑能調(diào)節(jié)哮喘發(fā)病過程中HIF-1α的表達(dá),抑制HIF-1α表達(dá)的抑制劑在哮喘中的研究雖然不多,但其將具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值,尤其在嗜酸粒細(xì)胞表型及中性粒細(xì)胞表型中。因此,有效、生物利用度高、不良反應(yīng)少的HIF-1α抑制劑研究可能成為哮喘控制的新思路。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突