趙慧 趙娟 黃軍悅 黃文輝 馬志剛

甘肅省人民醫(yī)院，甘肅 蘭州730000

1 病例資料

病例1 患者男性，52歲，主因“發(fā)現血糖升高10年，泡沫尿2年”入院。10年前診斷2型糖尿病，先后口服“二甲雙胍、格列本脲”等藥物治療，現給予甘精胰島素16IU qn皮下注射、米格列醇50mg bid降糖，血糖控制達標。2年前患者發(fā)現泡沫尿，無血尿，就診內分泌科，查24小時尿蛋白定量2.5g，考慮2型糖尿病腎病可能，給予ARB類藥物降尿蛋白對癥，建議就診腎內科行腎穿刺活檢術，患者拒絕。2月前復查24小時尿蛋白定量2.7g。既往史：高血壓病史5年，血壓最高達180/110mmHg，現給予纈沙坦膠囊、美托洛爾緩釋片降壓，血壓控制達標；肘管綜合征病史半年，2019年2月13日行左側尺神經松解術+腱鞘囊腫切除術。個人史、家族史無特殊。查體：血壓110/80mmHg，心肺腹（-），雙下肢無浮腫。輔助檢查：血漿白蛋白47.9g/L，球蛋白21.1g/L，血肌酐50μmol/L，總膽固醇3.82mmol/L；尿蛋白+++；24h尿蛋白定量2.57g，肝功能無異常；尿本周氏蛋白弱陽性；ANA 1∶100，ANCA、抗GBM陰性；血清免疫固定電泳：IgA弱陽性，輕鏈κ弱陽性。血游離輕鏈未見異常；尿游離輕鏈：游離κ194 mg/L，游離λ11.8 mg/L，κ/λ比值16.4407（正常范圍0.46～4）。心電圖正常；腹部超聲：雙腎皮質回聲增強，雙腎體徑大小正常。心臟超聲未見明顯異常，IVS=9/13mm。骨髓活檢：HE及PAS染色示送檢少量骨髓增生較低下（約40%），粒紅比例大致正常，粒系各階段細胞可見，以中幼及以下階段細胞為主，嗜酸粒細胞散在分布，紅系各階段細胞可見，以中晚幼紅細胞為主，巨核細胞不少，分葉核為主；少量淋巴細胞、漿細胞散在分布。網狀纖維染色（MF-0級）。流式細胞學檢查：異常細胞群占有核細胞的0.06%，表達CD38、CD138、cKappa、CD117、

E-mail：fimmu@sohu.com CD27、CD200，部分表達CD56，弱表達CD45，不表達cLambda、CD19、CD81、CD20，為異常漿細胞表型，符合漿細胞腫瘤表型。全身骨ECT掃描未見異常。腎臟病理活檢：腎小球系膜細胞和基質中-重度彌漫性增生，以系膜基質增生更為明顯，部分毛細血管腔狹窄，部分毛細血管袢血管瘤樣擴張，少數腎小球系膜區(qū)呈結節(jié)狀改變，但無明顯K-W結節(jié)形成，基底膜增厚，但未見釘突樣結構，上皮下、內皮下未見嗜復紅蛋白沉積；免疫熒光：IgG、IgA、IgM、C3、C1q、λ鏈、κ鏈、剛果紅染色均陰性；電鏡：基底膜彌漫均質增厚，厚度達760nm，足突大部分融合，未見電子致密物沉積，符合中-重度系膜增生性糖尿病腎?。á騜）（圖1～4）。綜合腎臟活檢組織光鏡、免疫熒光、電鏡檢查本病例診斷：（1）2型糖尿病腎病G1A3期（病理分期：Ⅱb期）；（2）無意義的單克隆免疫球蛋白血癥（MGUS）；（3）原發(fā)性高血壓3級，很高危組；（4）肘管綜合征尺神經松解術后。

病例2 患者，男性，74歲，主因“發(fā)現血糖升高25年，規(guī)律血液透析3年，腹瀉50天”入院。25年前診斷2型糖尿病，現給予諾和靈30R降糖，血糖控制可。13年前在當地醫(yī)院查尿常規(guī)：尿蛋白++，隱血-，腎功能正常，當地醫(yī)院給予金水寶膠囊口服，后多次復查尿蛋白陽性。3年前因胸悶、氣短查血肌酐470μmol/L，血清蛋白電泳、血清免疫固定電泳陰性，當地醫(yī)院行右側頸內靜脈Cuff導管置入后為通路行每周3次規(guī)律血液透析至今，期間病情相對平穩(wěn)，透析過程中漸無尿。入院前50天患者無明顯誘因出現每日7～8次稀水樣便，無腹痛，無黏液及膿血便，無腹脹，無里急后重，無嘔血、黑便，無發(fā)熱，無皮疹，無骨痛，就診當地醫(yī)院查糞常規(guī)及糞細菌培養(yǎng)未見異常，給予“氟哌酸、復方乳酸菌”等藥物對癥治療后次數較前有所減少，每日約5～6次，但未明顯改善，后就診我院。既往史：高血壓病史10年，血壓最高達170/110mmHg，長期服用氨氯地平、纈沙坦膠囊、美托洛爾緩釋片降壓，血壓控制達標；2014年因冠狀動脈粥樣硬化性心臟病行PCI術置入術。個人史、家族史無特殊。查體：血壓116/47 mmHg，輕度貧血貌，心肺（-），四肢（-），雙下肢輕度凹陷性浮腫。輔助檢查：血漿白蛋白35.3g/L，球蛋白36.5g/L，血肌酐787μmol/L，總膽固醇3.6mmol/L；血紅蛋白113g/L，白細胞、肝功能、IgG4無異常；白介素-6 12.6pg/mL，降鈣素原0.241ng/mL；糞常規(guī)：潛血陽性，白細胞、紅細胞及真菌未檢出；糞涂片：未見白細胞，腸道菌群失調；培養(yǎng)24小時后多量腸球菌生長，少量大腸埃希菌生長，無真菌生長。血沉51mm/h，iPTH148pg/mL，尿本周氏蛋白弱陽性；自身抗體、抗GBM、腫瘤標記物陰性；血清免疫固定電泳：IgA弱陽性，輕鏈λ弱陽性；冷球蛋白、冷凝集試驗陰性。心電圖：竇性心動過速；低電壓；T波低平。心電圖：竇性心律，電軸正常，正常心電圖。腹部超聲：雙腎體徑?。ㄓ夷I體徑74mm×38mm，左腎體徑71mm×30mm）并雙腎彌漫性病變。心臟超聲：左房輕度增大，左室壁增厚，少量心包積液，IVS=11/16mm，左心射血分數60%。眼底示糖尿病視網膜病變改變。頸部血管超聲：雙側頸動脈內-中膜不均勻性增厚，左側頸總動脈、雙側頸動脈、右側頸內動脈多發(fā)斑塊形成。心臟ECT：心肌PYP顯像陽性（+）。腹壁脂肪活檢：剛果紅+，非AA型（圖5），在偏光顯微鏡下見特征性的蘋果綠色雙遮光（圖6），電鏡下可見8～12mm雜亂排列的纖維絲（圖7）；骨髓活檢：HE及PAS染色示骨髓增生大致正常（約30%～40%），粒紅比例大致正常，粒系各階段細胞可見，以中幼及以下階段細胞為主，紅系各階段細胞可見，以中晚幼紅細胞為主，巨核細胞數量大致正常，少量小淋巴細胞、漿細胞散在分布。網狀纖維染色（MF-0級）。流式細胞學檢查：異常B淋巴細胞占有核細胞的1.58%，限制性表達Kappa，FSC及SSC均偏小，為CD5-CD10單克隆B細胞表型；異常漿細胞占有核細胞0.1%，限制性表達Lambda。全身骨ECT掃描未見異常。綜合癥狀、體征及腹壁脂肪活檢、骨髓穿刺活檢等檢查結果，本病例診斷：（1）慢性腎功能衰竭尿毒癥期；（2）淀粉樣變（累及心臟、腸道、腎臟）；（3）2型糖尿病2型糖尿病性腎??；（4）原發(fā)性高血壓3級，很高危組；（5）冠狀動脈粥樣硬化性心臟病PCI置入術后狀態(tài)。后患者在半年內發(fā)生兩次急性冠脈綜合征在心內科住院治療。

圖1 腎小球系膜細胞和基質中-重度彌漫性增生（PAS×200）

圖2 腎小球基底膜增厚（PASM×200圖）

圖3 未見免疫復合物的沉積（Masson×400）

圖4 腎小球基底膜彌漫均質增厚（電鏡×1200）

2 討論

糖尿病腎臟疾?。╠iabetic kidney disease，DKD）患者臨床表現的判斷和早期診斷非常重要。上述2例患者糖尿病病程均在10年以上，診斷糖尿病腎病外，一定要警惕合并非糖尿病腎臟疾?。╪on-diabetic kidney disease，NDKD）可能。單克隆免疫球蛋白病并不是一個單一的疾病，而是從良性疾病到惡性腫瘤的一類疾病，其中80%以上是漿細胞病，少數情況下也可以見于白血病、淋巴瘤、華氏巨球蛋白血癥患者［1］。意義不明的單克隆免疫球蛋白?。╩onoclonal gammopathy un-determined significance，MGUS）是一種臨床無癥狀的淋巴細胞和（或）漿細胞增殖異常疾病，是非惡性或癌前病變［2］，好發(fā)于老年患者，70歲以上人群發(fā)病率為3%～4%。MGUS被認為是多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）等漿細胞惡性疾病發(fā)展過程中的前期階段。有報道指出，幾乎所有的MM都由MGUS進展而來。早期診斷有助于臨床采取相應干預措施，延緩或阻止其進展為MM。病例1患者有2型糖尿病的基礎疾病，在血清中可檢測到因漿細胞、B淋巴細胞克隆增殖而過量產生的IgA-κ，但骨髓穿刺活檢未達到國際骨髓瘤協作組制定的診斷標準［3-4］；腎活檢κ、λ鏈染色及C3均陰性，未見典型單克隆免疫球蛋白沉積引起的腎損傷，故無M蛋白導致腎臟損傷的直接或間接證據；流式細胞學示異常細胞群占有核細胞的0.06%，診斷2型糖尿病腎病合并MGUS，治療上除降糖、降壓（ARB類）藥物治療外，與血液科醫(yī)師溝通后給予環(huán)磷酰胺200mg每月1、2、3、4號輸；地塞米松20mg每月1號輸注抑制漿細胞的異常增生改善預后，目前患者在治療隨訪中。

圖5 腹壁脂肪剛果紅染色圖

圖6 偏振光顯微鏡圖（×40）

圖7 電鏡圖（×30000）

系統(tǒng)性淀粉樣變性是一類疾病的總稱，臨床上以免疫球蛋白輕鏈型淀粉樣變性（AL型）最為常見，占淀粉樣變性的80%以上。淀粉樣變性病患者僅有一個器官受累是很少見的［5］，腎臟是最常見的受累器官，淀粉樣變性累及腎臟時主要表現為腎病綜合征、腎功能不全。有學者［6］研究了1979～2002年的13 519例腎活檢患者，結果顯示AL型淀粉樣變性占腎活檢總數的2%左右；50歲以上的腎病綜合征患者中，AL的發(fā)病率可達20%［5，7］；心臟受累是AL淀粉樣變性患者早期死亡的主要決定因素。腎淀粉樣變主要有輕鏈蛋白型（AL型）和淀粉樣蛋白A型（AA型），AL型居多［8］。腎臟AA型淀粉樣變性（renal AA amyloidosis，RAAA）在2型糖尿病患者腎活檢中占9%，并與更嚴重的心血管疾病和腎臟疾病相關，可能是因為RAAA是嚴重慢性炎癥的一個標志［9］；曹樹臣等［10］報道的120例接受腎活檢的糖尿病患者中，NDRD患者為17例，約14.2%，其中AL型腎淀粉樣變性占5.9%（1/17）。淀粉樣變性病的癥狀廣泛，缺乏特征性。臨床上，病理診斷仍然是診斷該病的金標準，所有受累器官中，因皮膚活檢操作方便，臨床上多以皮膚病理活檢代替。對于已經明確淀粉樣變性的病例，如超聲心動圖及其他征象均提示心肌受累，心外組織活檢陽性，可免行心內膜活檢［11］。病例2患者多年糖尿病病史，有蛋白尿、腎功能損害、糖尿病視網膜眼底改變、頸部血管超聲斑塊及心臟超聲室壁增厚等表現，臨床診斷2型糖尿病腎?。ㄒ蚓驮\時雙腎已萎縮故無法行腎活檢）；結合腸道癥狀、腎臟表現、腹壁脂肪活檢、心臟ECT及骨髓活檢異常漿細胞的表達等綜合考慮，該患者為糖尿病腎病基礎上合并淀粉樣變累及腎臟、心臟、腸道，給予沙利度胺50mg qod+地塞米松片7.5mg bid每周周一、周二口服2周后患者腹瀉、乏力等癥狀明顯改善?；颊吒贡谥净顧z經高錳酸鉀氧化處理后，剛果紅染色仍為陽性，免疫組化抗AA陰性，因送檢脂肪組織較少無法行κ、λ鏈染色，患者出院1月后聯系腹壁脂肪活檢復檢，家屬告知患者因發(fā)生急性冠脈綜合征在當地醫(yī)院住院不愿再行檢查。

綜上，臨床上對于糖尿病合并蛋白尿及腎功能損害患者，除常見糖尿病腎病外，應積極排除單克隆免疫球蛋白病相關腎臟損害可能。單克隆免疫球蛋白病容易被漏診，需要基礎醫(yī)學、腎臟內科、血液科、病理科、檢驗科等多個學科通力協作，建立數據庫，進一步提高對該病的認識水平［1］。